Studii importante arată cum diferențele genetice influențează bolile umane
În trei studii de referință publicate astăzi în revista Nature, cercetătorii australieni au realizat progrese semnificative în înțelegerea modului în care diferențele genetice dintre oameni influențează bolile.
Equipa de la Garvan Institute of Medical Research, în colaborare cu Murdoch Children’s Research Institute, UNSW și alți parteneri, a asociat regiunile de risc genetic pentru 16 boli cu posibile cauze în celulele imune specifice, identificând aproape 1.500 de gene care ar putea contribui la o gamă largă de afecțiuni. Aceste descoperiri sunt menite să accelereze dezvoltarea medicamentelor și medicina de precizie pentru diverse boli, de la cancere la afecțiuni imune și neurologice.
Acest proiect reprezintă prima mare realizare a proiectului TenK10K, care își propune să cartografieze variația genetică și activitatea genelor în celulele imune ale 10.000 de persoane.
„Cu descoperirile noastre, am trecut de la înțelegerea foarte limitată la mii de mecanisme cauzale potențiale care leagă variația genetică de riscul de boală, ceea ce este enorm,” a declarat Joseph Powell.
„Aceasta este o schimbare fundamentală în ceea ce este posibil. Când știi care variantă genetică determină o boală – și în ce celulă, prin ce mecanism – poți începe să identifici pacienți care vor răspunde probabil la un tratament particular și să dezvolți medicamente pentru ținte pe care nu le cunoșteam,” a adăugat Daniel MacArthur.
Analizând expresia genelor în peste 5 milioane de celule imune, cercetătorii au beneficiat de avansuri tehnologice din ultimele trei decenii care au facilitat citirea ADN-ului unei persoane. Totuși, stabilirea modului în care aceste diferențe în secvențele genetice conduc la boli necesită cantități enorme de date, care au fost dificile de generat și analizat la nivel de celulă singulară – până acum.
„În prima fază a proiectului nostru TenK10K, am secvențiat genomurile a aproape 2.000 de australieni și am folosit cele mai recente tehnologii de celule unice pentru a măsura activitatea genelor în mai mult de 5 milioane dintre celulele lor imune,” a explicat Powell. „Aceasta ne-a permis să urmărim zeci de milioane de variante genetice la tipurile specifice de celule în care acționează și să le corelăm cu 16 boli și 44 de caracteristici ale sângelui, pentru a identifica mecanismele probabile care determină acea boală.”
„Cele mai multe dintre mecanismele biologice pe care le-am descoperit erau invizibile pentru studiile anterioare. Aceasta indică tipul de celule imune implicate, ceea ce ar putea ajuta la direcționarea tratamentelor viitoare,” a spus Powell.
De exemplu, cercetătorii au descoperit o variantă genetică care crește expresia unei gene numite OSM în celulele imune natural killer și, astfel, riscul de a dezvolta boala inflamatorie intestinală. Aceasta a dezvăluit un anumit drum imunitar care ar putea fi țintit cu tratamente viitoare.
Cele trei studii examinează fiecare un strat diferit de reglementare a genelor, construind împreună o imagine mai completă despre modul în care variația ADN-ului afectează expresia genelor și funcția celulelor imune.
Primul studiu cartografiează modul în care variantele genetice comune și rare influențează activitatea genelor în tipurile individuale de celule imune. Echipa a analizat 21.000 de gene și a descoperit peste 180.000 de efecte comune și rare asupra expresiei genelor. Aproape 5.000 dintre genele cu aceste efecte – aproximativ un sfert – nu fuseseră asociate anterior cu un efect genetic asupra activității lor în cel mai mare studiu precedent de sânge întreg.
Aceste descoperiri au fost comparate cu studiile genetice ale 16 boli, inclusiv cancere, afecțiuni imune și tulburări neurologice. Aceasta a dezvăluit 893 de gene legate de boli sau trăsături ale sângelui a căror activitate nu fusese asociată anterior cu variația genetică. Multe dintre acestea au fost găsite în tipuri specifice de celule, mai degrabă decât în toate celulele sanguine, ceea ce ar putea explica de ce studiile anterioare pe sânge întreg le-au omis.
Al doilea studiu se concentrează pe o parte a genomului care a fost dificil de studiat: repetările tandem. Aceste secvențe de ADN repetitive sunt importante pentru reglementarea genelor și ocupă mai mult spațiu genetic decât toate genele codificatoare de proteine. Istoric, au fost prea dificile de analizat cu precizie. Dar cu noile metode de analizare a datelor de secvențiere a întregului genom, echipa a identificat peste 69.000 de variante de repetări tandem asociate cu modificări în expresia genelor. De asemenea, au descoperit peste 200 de gene unde secvențele ADN repetate ar putea ajuta la explicarea legăturilor genetice cu trăsăturile imune și de sânge, dezvăluind ținte potențiale noi pentru tratarea unei game de boli.
Al treilea studiu cartografiază un alt strat de reglementare: accesibilitatea cromatinei. Aceasta detectează cât de deschis sau strâns este ADN-ul într-o celulă și controlează care gene pot fi activate sau dezactivate. Echipa a identificat peste 240.000 de variante genetice legate de accesibilitatea cromatinei. Apoi, au corelat mai mult de 28.000 dintre aceste regiuni ADN cu genele pe care le ajută să le regleze. Este important de menționat că echipa a arătat că concentrarea asupra accesibilității cromatinei explică probabil rolul a până la 23% mai multe regiuni genetice legate de boli decât prin examinarea activității genelor singure.
Rezultatele sumare din toate cele trei studii sunt acum disponibile gratuit.
„Suntem încântați să vedem cum această resursă poate fi valorificată de alți oameni de știință și organizații pentru a ghida noi terapii și a oferi o îngrijire mai bună pacienților. Și aceasta este doar începutul. În următoarea fază, vom extinde semnificativ numărul de persoane și domenii de boală analizate în cadrul TenK10K și vom crește diversitatea genetică a participanților, astfel încât descoperirile noastre să poată fi reprezentative pentru mai multe persoane din întreaga lume,” a declarat Powell.
