Studiul subliniază legătura dintre apa contaminată cu NDMA și cancerul la copii
Un nou studiu realizat de MIT sugerează că un carcinogen găsit atât în medicamente, cât și în apa potabilă contaminată de fabricile chimice ar putea avea un impact mult mai sever asupra copiilor decât asupra adulților.
În cadrul studiului efectuat pe șoareci, cercetătorii au constatat că juvenilii expuși la apă potabilă ce conținea acest compus, cunoscut sub numele de NDMA, au prezentat rate dramatic mai mari de deteriorare a ADN-ului și cazuri de cancer comparativ cu adulții.
Descoperirile ar putea explica o asociere epidemiologică între cancerul pediatric și expunerea prenatală la NDMA în rândul persoanelor care locuiesc în apropierea unui sit contaminat din Wilmington, Massachusetts. Studiul subliniază, de asemenea, importanța evaluării impactului potențialelor substanțe carcinogene la toate vârstele.
„Sperăm cu adevărat că grupurile care efectuează teste de siguranță își vor schimba paradigmele și vor începe să analizeze animale tinere, astfel încât să putem identifica potențialele carcinogene înainte ca oamenii să fie expuși”, afirmă Bevin Engelward, profesor de inginerie biologică la MIT.
NDMA (N-Nitrosodimethylamine) poate fi generat ca un produs secundar al multor procese chimice industriale și se găsește, de asemenea, în fumul de țigară și în carnea procesată. În ultimii ani, NDMA a fost detectat în unele formulări ale medicamentelor valsartan, ranitidin și metformin. De asemenea, a fost găsit în apa potabilă din Wilmington, Massachusetts, în anii ’90, ca urmare a contaminării de la Olin Chemical.
În 2021, un studiu al Departamentului de Sănătate din Massachusetts a sugerat o legătură între acea contaminare a apei și o incidență crescută a cancerului infantil în Wilmington. Între 1990 și 2000, 22 de copii din Wilmington au fost diagnosticați cu cancer. Puțurile contaminate au fost închise în 2003.
Același grup de cercetători de la MIT a publicat, în 2021, un studiu privind mecanismul prin care NDMA poate conduce la cancer. În noul articol din Nature Communications, Engelward și colegii săi și-au propus să determine de ce acest compus pare să afecteze mai mult copiii decât adulții.
Majoritatea studiilor care evaluează potențialele carcinogene sunt realizate pe șoareci de cel puțin 4-6 săptămâni, adesea mai în vârstă. În acest studiu, cercetătorii au studiat două grupuri de șoareci: unul de 3 săptămâni (juvenil) și unul de 6 luni (adult). Fiecare grup a primit apă potabilă cu niveluri scăzute de NDMA, aproximativ cinci părți per milion, timp de două săptămâni.
În organism, NDMA este metabolizat de o enzimă hepatică numită CYP2E1. Aceasta produce metaboliți toxici care pot provoca daune ADN-ului prin adăugarea unui grup chimic mic cunoscut sub numele de grup metil la baza ADN-ului, creând leziuni numite aducte.
Când cercetătorii au examinat ficatul șoarecilor, au descoperit că juvenilii și adulții prezentau niveluri similare de aducte ADN. Totuși, au existat diferențe dramatice în ceea ce s-a întâmplat după acea deteriorare inițială. La șoarecii juvenili, aductele ADN au condus la o acumulare semnificativă de rupturi ADN cu două fire, care apar atunci când celulele încearcă să repare aductele. Aceste rupturi provoacă mutații care, în cele din urmă, duc la dezvoltarea cancerului de ficat.
În cazul șoarecilor adulți, cercetătorii nu au observat practic rupturi cu două fire și mutații semnificativ mai puține comparativ cu tinerii. Mai mult, ficatul nu a dezvoltat patologii severe, inclusiv tumori, deși au experimentat același nivel inițial de aducte ADN.
„Modificările structurale inițiale ale ADN-ului au avut consecințe foarte diferite în funcție de vârstă”, afirmă Engelward. „Rupturile cu două fire au fost observate exclusiv la cei tineri.”
Experimente suplimentare au arătat că aceste diferențe se datorează ritmului de proliferare celulară. Celulele din ficatul juvenil se divid rapid, oferindu-le mai multe oportunități de a transforma aductele ADN în mutații, în timp ce celulele ficatului adult se divid rar.
„Aceasta subliniază problema generală pe care încercăm să o evidențiem în articol”, spune Volk. „În studiile toxicologice, standardul este adesea să se folosească șoareci complet crescuți. La acel moment, celulele lor încetinesc deja diviziunea, așa că, dacă testăm efectele dăunătoare ale NDMA pe șoareci adulți, atunci pierdem complet perspectiva asupra vulnerabilității unor grupuri particulare, cum ar fi animalele tinere.”
Deși majoritatea acestor efecte au fost observate în ficat, deoarece acesta este locul unde NDMA este metabolizat, câțiva dintre șoareci au dezvoltat și alte tipuri de cancer, inclusiv cancer pulmonar și limfom.
Riscul pentru adulți nu este zero.
În majoritatea acestor studii, cercetătorii au folosit șoareci care aveau două dintre sistemele de reparare a ADN-ului inactivate. Acest lucru accelerează procesul de mutație, permițând cercetătorilor să observe mai ușor efectele expunerii la NDMA, fără a necesita studierea unei populații mari de șoareci.
Cu toate acestea, un studiu mic pe șoareci cu un sistem normal de reparare a ADN-ului a arătat că juvenilii au experimentat rupturi cu două fire induse de NDMA, proliferare regenerativă și mutații de mari dimensiuni care erau complet absente la adulți. Acest lucru se întâmplă deoarece juvenilii în creștere rapidă au un mecanism de replicare ADN foarte activ care întâlnește aductele ADN înainte ca celula să aibă timp să le repare.
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că dacă tratau șoarecii adulți cu hormon tiroidian, care stimulează proliferarea celulelor hepatice, acele celule încep să acumuleze mutații la fel de repede ca celulele hepatice juvenile. Lucrări anterioare din laboratorul lui Engelward au arătat că inflamația poate stimula, de asemenea, vulnerabilitatea la daunele ADN cauzate de proliferarea celulară, astfel că descoperirile acestui studiu sugerează că orice lucru care cauzează inflamație hepatică ar putea face ficatul adult mai vulnerabil la daunele cauzate de agenți precum NDMA.
„Nu vrem să spunem că adulții sunt complet rezistenți la NDMA”, afirmă Volk. „Totul influențează susceptibilitatea ta la un carcinogen, fie că este vorba despre genetică, vârstă, dietă și așa mai departe. La adulți, dacă au o infecție virală sau o dietă bogată în grăsimi sau consumă alcool în exces, acest lucru poate influența proliferarea în ficat și potențial îi poate face susceptibili la NDMA.”
Cercetătorii investighează acum cum o dietă bogată în grăsimi ar putea influența dezvoltarea cancerului la șoareci expuși la NDMA.
Această colaborare între mai multe laboratoare MIT a fost finanțată de Programul de Cercetare Superfund al Institutelor Naționale
