Un nou studiu dezvăluie ținte potențiale pentru rezistența la tratamentele KRAS
Decodificarea ARN-ului mesager (mRNA) are loc în timpul traducerii, un proces celular esențial care construiește proteine. Erorile în acest proces sunt cunoscute că pot contribui la creșterea cancerului.
Cercetătorii de la St. Jude Children’s Research Hospital au identificat modul în care un factor implicat în decodificarea mRNA poate fi modificat, ceea ce ajută la identificarea unor posibile origini ale cancerului și noi ținte pentru rezistența la tratamentele legate de KRAS. Rezultatele au fost publicate astăzi în Nature Cell Biology.
Ribozomul, mașina moleculară care produce proteine, citește codonii (un grup de trei nucleotide) în timpul procesului de decodificare a mRNA. Factorul de elongare a traducerii eEF1A influențează viteza și acuratețea decodificării mRNA. S-a constatat că, în anumite tumori, enzima METTL13 modifică eEF1A la lisina 55 (eEF1AK55me2), sporind astfel sinteza proteică și promovând creșterea tumorilor. Cum eEF1AK55me2 influențează elongarea traducerii și contribuie la creșterea tumorilor era necunoscut.
Echipa a colaborat cu coautori pentru a crea linii celulare care nu aveau METTL13 pentru a exprima recombinat eEF1 cu și fără metilarea mediată de METTL13. Au folosit experimente de imagistică a moleculelor unice pentru a demonstra că eEF1AK55me2 afectează decodificarea mRNA într-un mod care explică observațiile colaboratorilor într-un mod cantitativ, cinetic și structural.
Lucrările au extins descoperirile unei cercetări anterioare publicate de echipa St. Jude în Nature în 2023, în care au utilizat microscopia crioelectronică pentru a determina structura atomică a ribozomilor umani legați de eEF1A și au comparat decodificarea mRNA în traducerea umană și bacteriană. Această cercetare a creat o bază pentru a examina efectul axei eEF1AK55me2-METTL13 asupra traducerii.
Prin profilarea proteomică și imagistica moleculelor unice, echipa a descoperit că axa promovează traducerea eficientă a unui subset de codoni îmbogățiți în oncogene, cum ar fi KRAS. Deoarece KRAS este un factor oncogenic prezent în multe tipuri de tumori, înțelegerea modului în care este exprimat și cum dezvoltă rezistență la tratamentele standard este de interes pentru domeniul oncologiei. Echipa a examinat, de asemenea, disrupția METTL13 ca o țintă potențială pentru a depăși rezistența la tratamentele legate de KRAS și a observat o creștere stagnată a tumorilor rezistente la inhibitori KRAS în modele animale.
Aceste descoperiri au implicații pentru dezvoltarea unor strategii de tratament viitoare în care METTL13 ar putea fi utilizat ca o țintă pentru a inhiba producția de KRAS în tumori. În modelele preclinice sănătoase, s-a constatat că eliminarea METTL13 nu cauzează efecte toxice, un aspect pozitiv semnificativ pentru utilizarea clinică potențială.
„Cercetarea echipei noastre demonstrează că acest metiltransferaz stimulează traducerea KRAS și a altor proteine care promovează proliferarea. Reducerea producției de KRAS, un driver cunoscut al multor cancere, poate fi realizată prin reducerea METTL13 utilizând un medicament sau o altă metodă, astfel încât pacienții cu cancer condus de KRAS să aibă o șansă mai bună de supraviețuire”, a spus Blanchard.
Echipa a descoperit, de asemenea, că viteza de elongare variază, având un impact critic asupra producției de proteine.
„Există o înțelegere tot mai mare că sinteza proteinelor are loc la rate care nu sunt uniforme. În descoperirile noastre, am arătat că chiar și două codoni înrudiți, care codifică același aminoacid, dar diferă în poziția nucleotidei a treia, pot arăta viteze de decodificare diferite într-un mod care depinde de metilarea eEF1A K55”, a spus Blanchard. „Când METTL13 este prezent și eEF1A K55 este metilat, cei doi codoni înrudiți sunt decodificați la rate foarte asemănătoare; când METTL13 este absent, codonii sunt decodificați la rate diferite.”
Pentru a examina modul în care prezența METTL13 influențează alte aspecte ale dezvoltării cancerului, echipa a analizat efectul său asupra prognozei pacienților. Au comparat modelele preclinice în care disrupția METTL13 a împiedicat creșterea tumorilor cu datele de rezultat de la pacienții cu adenocarcinom pulmonar și adenocarcinom ductal pancreatic, tumori în care METTL13 este adesea amplificat. Au observat că activitatea crescută a metiltransferazei a fost corelată cu o prognoză defavorabilă.
„Am descoperit că se poate căuta activitatea acestei metiltransferaze în cancer, deoarece activitatea ridicată a METTL13 pare să coreleze cu cancerul agresiv și supraviețuirea mai redusă”, a spus coautor Aaron Cruz-Navarrete. „Rezultatele noastre arată că există potențialul de a folosi activitatea acestei metiltransferaze ca un instrument prognostic.”
