Cercetătorii au descoperit o cale moleculară ce reglează resorbția osoasă și erupția dinților
RUNX2 este cunoscut ca un factor de transcripție principal în diferențierea osteoblastelor.
Mutațiile sau haploinsuficiența RUNX2 cauzează CCD, o afecțiune scheletică caracterizată prin erupția întârziată a dinților permanenți, dinți suplimentari și defecte claviculare. Analizele osului alveolar la pacienții cu CCD arată o densitate osoasă crescută și un număr redus de osteoclaști pozitivi pentru fosfataza acidă rezistentă la tartrat (TRAP), sugerând că resorbția osoasă afectată, în plus față de formarea osoasă alterată, contribuie la patogeneza CCD-ului.
Deși dovezile emergente indică faptul că RUNX2 poate reglementa indirect osteoclaștii, mecanismele prin care RUNX2 controlează direct diferențierea osteoclaștilor și contribuția potențială a lncRNA-urilor la acest proces rămân slab definite. Mai multe lncRNA-uri au fost demonstrate că reglează diferențierea osteoclaștilor, dar rolurile lor în osteoclastogeneza indusă de RUNX2 sunt în mare parte necunoscute. Prin urmare, elucidarea modului în care RUNX2 și lncRNA-urile guvernează direct diferențierea osteoclaștilor și remodelarea osului alveolar este esențială.
Cercetătorii de la Peking University School and Hospital of Stomatology (Beijing, China) au raportat aceste constatări pe 28 septembrie 2026 în International Journal of Oral Science. În acest studiu cu acces deschis, cercetătorii au integrat analize ale unui eșantion provenit de la un pacient cu CCD, modele de șoareci Runx2⁺/⁻ și LncRNA-ROD⁻/⁻, celule editate genetic, teste de pull-down RNA și imunoprecipitație RNA, tomografie computerizată micro (micro-CT), colorarea TRAP și experimente de ovariectomie (OVX). Ei au investigat dacă axa RUNX2–LncRNA-ROD–QKI reglează diferențierea osteoclaștilor și resorbția osoasă în celule precursor și in vivo.
Pacientul a purtat o mutație missense RUNX2 (c.557G>C; R186T). Comparativ cu controalele, osul său alveolar a prezentat o densitate mai mare și nu a conținut osteoclaști TRAP-pozitivi detectabili. Șoarecii Runx2⁺/⁻ au recapitulat anomalii scheletice asemănătoare CCD-ului și au prezentat o erupție întârziată a molarului mandibular primul în zilele postnatale 11 și 13, împreună cu un număr redus de osteoclaști TRAP-pozitivi în ziua postnatală 5. Atât în celulele RAW 264.7, cât și în monocitele/macrofagele derivate din măduva osoasă (BMMs), pierderea RUNX2 a redus expresia markerilor osteoclaștilor, numărul de celule TRAP-pozitive și formarea de cavități de resorbție.
Secvențierea RNA a identificat LncRNA-ROD ca un transcris de 1147-bp, cu trei exoni, îmbogățit în os și activat direct de RUNX2. Asigurările de imunoprecipitație a cromatinei și testele reporter cu luciferază au confirmat legătura RUNX2 de promotorul LncRNA-ROD. Supraexpresia LncRNA-ROD a salvat osteoclastogeneza defectuoasă în BMM-uri derivate din șoareci Runx2⁺/⁻, în timp ce șoarecii LncRNA-ROD⁻/⁻ au prezentat defecte similare în erupție și resorbție osoasă. În precursorii osteoclaștilor izolați, eliminarea LncRNA-ROD a crescut expresia markerilor de fuziune CD44 (cluster de diferențiere 44) și ITGB3 (subunitatea integrinei beta 3), precum și numărul de celule TRAP-pozitive, dar a redus expresia CTSK (cathepsina K) și MMP9 (metaloproteinaza matricială 9) și a diminuat aria cavităților de resorbție. In vivo, însă, numărul osteoclaștilor a fost redus.
Din punct de vedere mecanic, LncRNA-ROD s-a legat de QKI, o proteină de legare a RNA-ului care promovează degradarea mRNA-ului Csf1r. Prin sechestrarea QKI-5 nuclear și QKI-6 citoplasmatic, LncRNA-ROD a stabilizat mRNA-ul Csf1r și a crescut nivelurile de proteină CSF1R. Ștergerea QKI a restabilit diferențierea osteoclaștilor în celulele derivate din șoarecii Runx2⁺/⁻ și LncRNA-ROD⁻/⁻, iar ambele tulpini mutante au prezentat rezistență la pierderea osoasă indusă de OVX.
Autorii au menționat că aceste constatări poziționează LncRNA-ROD ca un component central al unei rețele de reglementare a osteoclaștilor asociată CCD și sugerează că axa RUNX2–LncRNA-ROD–QKI este targetabil farmacologic. De asemenea, ei au subliniat că datele actuale nu demonstrează că restabilirea acestei axe poate inversa defectele erupției dentare, deoarece modelele de șoareci existente implică modificări globale ale genelor și salvarea țintită alveolară nu a fost testată. Modelele de șoareci cu knockout condiționat specific osteoclaștilor și experimentele de salvare alveolară localizată sunt, prin urmare, necesare. În plus, teste directe ale formării osoase sunt necesare pentru a interpreta pe deplin constatările OVX.
Autorii au atenționat că, deși aceste rezultate susțin dezvoltarea terapiilor direcționate RNA, specificitatea tipului celular trebuie abordată cu atenție. Aceste descoperiri ar putea informa strategiile terapeutice pentru erupția întârziată a dinților în CCD și pentru alte afecțiuni scheletice caracterizate prin activitate excesivă sau afectată a osteoclaștilor. Având în vedere expresia sa îmbogățită în os și poziția sa deasupra CSF1R, axa LncRNA-ROD–CSF1R ar putea fi supusă modulației prin oligonucleotide antisens sau molecule mici. Cu toate acestea, motifurile RNA funcționale și metodele de livrare țintită către osul alveolar rămân de validat. Această axă ar putea oferi, de asemenea, un cadru mecanistic pentru a distinge fuziunea osteoclaștilor de capacitatea de resorbție, o considerație importantă în bolile osoase în care numărul și funcția osteoclaștilor sunt decuplate. În mod mai general, această lucrare susține abordările direcționate RNA pentru tratarea afecțiunilor remodelării osoase alveolare și metabolismului osos sistemic.
