Un compus natural din plante poate restabili sensibilitatea celulelor canceroase la tratament
Un compus natural extras din plante ar putea contribui la depășirea unei apărări înnăscute care permite multor tipuri de cancer să reziste la un set de medicamente destinate restabilirii activității genelor normale, conform unui studiu realizat de cercetători de la Johns Hopkins Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center.
Cercetătorii au descoperit că triptolida, un compus natural din Tripterygium wilfordii, cunoscut sub denumirea de planta „dumnezeului tunetului”, blochează o enzimă numită DCTPP1, pe care celulele canceroase o pot folosi pentru a descompune inhibitori ai metiltransferazei ADN, sau inhibitori DNMT, înainte ca medicamentele să își poată exercita efectul complet. Atunci când cercetătorii au combinat triptolida sau compuși înrudiți cu inhibitorul DNMT decitabină, s-a observat o creștere dramatică a capacității medicamentului de a reactiva genele supresoare ale tumorilor și de a ucide celulele canceroase în modele experimentale de laborator.
Rezultatele, publicate pe 26 august în Nature Communications, sugerează o strategie potențială pentru a depăși rezistența la inhibitorii DNMT și pentru a extinde utilizarea acestora la mai multe tipuri de cancer.
„Acest lucru ne oferă o modalitate potențială de a elimina una dintre barierele care împiedică aceste medicamente să funcționeze eficient în multe cancere”, afirmă autorul principal al studiului, Vasan Yegnasubramanian, M.D., Ph.D., profesor de oncologie, patologie și radioterapie și științe moleculare ale radiației la Johns Hopkins Kimmel Cancer Center și director al inHealth Precision Medicine la Johns Hopkins Medicine.
Un proces epigenetic numit metilare ADN este una dintre metodele prin care celulele controlează activitatea genelor. DNMT-urile sunt enzime care adaugă etichete chimice denumite grupuri metil la ADN, ajutând la reglarea activării sau dezactivării genelor. Celulele canceroase pot utiliza acest proces biologic, folosind metilarea ADN anormală pentru a bloca genele care ajută de obicei la prevenirea creșterii necontrolate a celulelor.
Medicamentele precum decitabina și azacitidina, cunoscute ca inhibitori DNMT, pot ajuta la eliminarea metilării anormale și la reactualizarea genelor care luptă împotriva cancerului. Aceste medicamente au fost eficiente în tratarea unor tipuri de cancer de sânge, inclusiv sindroame mielodisplazice și leucemie, dar au avut succes limitat în tratamentele pentru tumorile solide, care pot avea apărări înnăscute ce neutralizează terapiile înainte ca acestea să își poată exercita efectul, explică Yegnasubramanian.
Cercetătorii au analizat biblioteci chimice pentru a identifica compuși care ar putea dezactiva aceste apărări și sensibiliza celulele canceroase la medicamente. Între compușii identificați s-a numărat triptolida, un ingredient activ găsit în planta dumnezeului tunetului. În celulele canceroase cultivate în laborator și în modelele animale, triptolida a crescut semnificativ atât efectele de reglare a genelor, cât și pe cele de ucidere a cancerului ale decitabinei.
Inhibitorii DNMT, precum decitabina, trebuie mai întâi convertiți în interiorul celulelor într-o formă activă care poate fi integrată în ADN. Odată ajunși acolo, ei interferă cu enzimele care mențin metilarea ADN-ului, permițând genelor anterior silențioase să devină active din nou. Totuși, DCTPP1 acționează ca un distrugător celular, distrugând forma activă a inhibitorilor DNMT înainte ca medicamentele să poată fi integrate în ADN.
„Triptolida blochează distrugătorul, inhibând DCTPP1. Prin blocarea acestei enzime, inhibitorii DNMT supraviețuiesc, integrându-se cu succes în ADN-ul tumorii, permițându-le să funcționeze așa cum trebuie, prin inhibarea DNMT-urilor, restabilind exprimarea genelor supresoare cruciale ale tumorilor și ucigând celulele canceroase”, spune Yegnasubramanian.
Aceste descoperiri se bazează pe cercetări anterioare desfășurate de echipa de la Johns Hopkins, publicate în acest an. În acel studiu, investigatorii au examinat structura atomică a DCTPP1 și au identificat mai multe clase de molecule mici, concepute special pentru a o inhiba. Atunci când inhibitorii experimentali au fost combinați cu decitabina în celulele canceroase de prostată, celulele canceroase au devenit mai sensibile la medicament.
Studiul nou atinge același obiectiv dintr-o direcție diferită. În loc să înceapă cu DCTPP1 și să proiecteze molecule pentru a o bloca, cercetătorii au analizat biblioteci chimice pentru a găsi compuși care să îmbunătățească efectele decitabinei și au descoperit că triptolida o face prin inhibarea DCTPP1.
Cercetătorii au mai constatat că niveluri ridicate de DCTPP1 erau asociate cu rezistența la inhibitorii DNMT, oferind dovezi suplimentare că enzima ar putea fi o sursă importantă de rezistență la medicamentele împotriva cancerului și un potențial țintă pentru a face aceste medicamente mai eficiente.
„Combinarea acestor terapii standard cu triptolida sau derivatele sale ar putea oferi clinicienilor o strategie rațională pentru a depăși rezistența la medicamente, extinzând astfel utilizarea terapiei epigenetice la o gamă mult mai largă de cancere”, afirmă Yegnasubramanian.
Cercetătorii subliniază că aceste descoperiri sunt preclinice. Studiul lor a testat triptolida și compuși înrudiți experimental și nu stabilește că planta în sine este un tratament pentru cancer. Este necesară o cercetare suplimentară pentru a dezvolta inhibitori DCTPP1 cu potența, siguranța și proprietățile necesare testării la oameni.
