Cercetările explică de ce femeile au un risc mai mare de boli autoimune
Cu ocazia Zilei Mondiale a Lupusului, pe 10 mai, o nouă cercetare realizată de Institutul Garvan de Cercetare Medicală și UNSW Sydney ajută la explicarea motivului pentru care femeile sunt semnificativ mai predispose să fie diagnosticate cu boli autoimune – condiții în care sistemul imunitar greșește și atacă din greșeală țesuturile sănătoase ale corpului.
Studiile arată că boli precum lupusul afectează până la nouă femei pentru fiecare bărbat, însă motivele genetice fundamentale pentru acest dezechilibru pe sexe au rămas neclare. Acum, cercetătorii au descoperit peste 1.000 de comutatoare genetice care funcționează diferit în celulele imune feminine și masculine, ceea ce conduce la o activitate generală mai ridicată a căilor inflamatorii la femei.
Studiul, publicat în The American Journal of Human Genetics, adaugă o dovadă esențială că bolile se manifestă diferit la bărbați și femei, subliniind necesitatea de a include ambele sexe în cercetările medicale, care au fost istoric bazate pe coorte masculine.
„Descoperirile noastre arată că sistemul imunitar trebuie studiat având în vedere sexul. Chiar dacă știm că sistemele imune ale bărbaților și femeilor diferă, multe studii continuă să ignore aceste diferențe, ceea ce poate limita înțelegerea bolilor și, implicit, opțiunile de tratament”, a declarat Dr. Seyhan Yazar de la Garvan, primul autor al studiului.
Până recent, limitările tehnologice au făcut ca diferențele imune între sexe să fie studiate prin analize de sânge în masă, care măsoară activitatea medie dintr-un amestec de celule, ascunzând comportamentele specifice ale celulelor. Progresele în tehnologiile de analiză a celulelor individuale permit acum cercetătorilor să studieze celulele imune individuale în detaliu. Acest studiu este primul care examinează diferențele imunității între bărbați și femei la o rezoluție de celulă unică la această scară.
Echipa a secvențiat peste 1,25 milioane de celule mononucleare din sângele periferic – celule imune care circulă în sânge – din aproape 1.000 de indivizi sănătoși. Acești participanți au făcut parte din cohorta OneK1K, un proiect major australian destinat să cartografieze modul în care genetica influențează celulele imune individuale la scară populațională.
Analiza a relevat profiluri celulare distincte între sexe. Bărbații aveau proporții mai mari de monocite, celule care acționează ca primii respondenți imuni, iar activitatea lor genetică era mai concentrată pe funcțiile de întreținere celulară de bază și construirea proteinelor. În contrast, femeile prezentau niveluri mai ridicate de celule imune numite celule B și celule T regulatorii, cu activitate genetică puternic orientată către căile inflamatorii.
„Deși acest profil imunitar foarte reactiv oferă femeilor un avantaj în lupta împotriva infecțiilor virale, vine cu un compromis biologic: o predispoziție mai mare la bolile autoimune. Pe de altă parte, celulele imune masculine sunt mai puțin pregătite pentru inflamație, ceea ce face ca bărbații să fie, în general, mai susceptibili la infecții și cancere non-reproductive”, a spus Dr. Sara Ballouz, coautor al studiului.
Un sistem imunitar extrem de reactiv funcționează întotdeauna pe alertă crescută; deși această vigilență este excelentă pentru a combate amenințările reale, o face mai predispus la „foc prietenos” accidental împotriva țesuturilor sănătoase ale corpului, ceea ce cauzează boli autoimune.
Cercetătorii au analizat datele celulă cu celulă, reușind să identifice variații genetice specifice sexului care au fost omise în studiile anterioare. Au investigat comutatoarele genetice active într-un sex, dar nu și în celălalt – denumite „loci de trăsături cantitative de expresie”, acestea acționează ca butoane de volum, controlând cât de puternic este activat sau dezactivat un gen. Deși se presupune adesea că diferențele imune între femei și bărbați sunt determinate în principal de cromozomii sexuali X și Y, cercetătorii au descoperit că aceste comutatoare genetice specifice sexului erau de fapt mult mai puțin frecvente pe cromozomii sexuali decât se așteptau. În schimb, majoritatea acestor variații se găsesc pe autosomi – cromozomii non-sexuali comuni – identificând peste 1.000 de comutatoare genetice specifice sexului în aceste regiuni.
Aceste controale genetice au fost legate direct de condițiile autoimune. Echipa a găsit variante specifice care afectează expresia în favoarea femeilor a două gene asociate cu lupusul eritematos sistemic, ajutând astfel la explicarea motivului pentru care lupusul este de nouă ori mai frecvent în rândul femeilor comparativ cu bărbații.
Deși genetica este doar o parte a puzzle-ului, alături de alți factori precum hormonii, aceste variații genetice fundamentale stabilesc o bază biologică distinctă, schimbând modul în care înțelegem susceptibilitatea la boli. „Aceasta este prima dată când am demonstrat că aceste diferențe apar la nivelul controlului genetic, oferind o nouă dimensiune de înțelegere a imunității umane”, a declarat Dr. Ballouz. „Având în vedere că genele cu bias feminin sunt bogat reprezentate în căile inflamatorii, acum avem o altă rațiune biologică pentru care sistemul imunitar poate ataca mai ușor din greșeală țesuturile proprii în cazul femeilor.”
Pentru persoanele care trăiesc cu condiții precum lupusul, aceste descoperiri subliniază de ce tratamentele autoimune utilizate pe scară largă s-ar putea să nu fie eficiente pentru toată lumea. Identificarea acestor căi genetice distincte subliniază necesitatea pe termen lung a terapiilor foarte țintite, îndepărtându-se de imunosupresoare generalizate care reduc întreaga activitate a sistemului imunitar și îndreptându-se spre tratamente care vizează mai precis prezentarea bolii unui pacient.
„Descoperirile noastre adaugă dovezi puternice că bolile autoimune feminine și masculine pot să nu fie aceleași, iar modul în care ar trebui să le tratăm poate să nu fie neapărat același. În prezent, clinicienii se bazează pe o abordare unică pentru toate bolile autoimune – este nevoie de o abordare mai inclusivă”, a afirmat Dr. Yazar.
„Dacă vrem să realizăm potențialul medicinii de precizie, trebuie să înțelegem aceste variabile biologice fundamentale”, a spus Profesorul Joseph Powell, coautor și director al Programului de Genomică Translațională Garvan. „Tratamentul trebuie să fie adaptat nu doar bolii, ci și modului în care funcționează sistemul imunitar al unui pacient la un nivel genetic de bază.”
