Celulele stem din diverse tipuri de leucemie pot provoca recidiva AML după tratament
Cercetătorii de la Centrul German de Cercetări în Cancer (DKFZ) și Institutul de Celule Stem HI-STEM au descifrat un mecanism esențial care contribuie la eșecul tratamentului în cazul leucemiei mieloide acute (AML).
Studiul arată că există nu doar un tip, ci patru subtipuri diferite de celule stem leucemice. Această diversitate ar putea explica de ce unul dintre cele mai importante medicamente utilizate în tratamentul AML nu funcționează suficient de bine la unii pacienți sau își pierde eficiența în timp, ceea ce conduce la recidiva leucemiei. Această descoperire oferă o bază importantă pentru strategii de tratament mai precise și de succes pe termen lung, care ar putea depăși în mod specific mecanismele de rezistență.
Leucemia mieloide acută (AML) este o formă agresivă de cancer de sânge care afectează în principal persoanele în vârstă și care are adesea un prognostic slab, în ciuda terapiilor îmbunătățite. În ultimii ani, medicamentul țintit venetoclax a îmbunătățit semnificativ tratamentul. În combinație cu alte medicamente, venetoclax arată adesea un succes terapeutic bun în AML și va înlocui, cel puțin parțial, chimioterapia agresivă în viitor. Totuși, AML recidivează în aproape toți pacienții, de obicei deoarece celulele stem canceroase devin rezistente la medicament.
Într-un studiu recent, cercetătorii au analizat celulele stem AML, considerate „rădăcina” bolii: aceste celule rare pot să se auto-reînnoiască la nesfârșit și sunt responsabile pentru rezistența la tratament și recidive. Ei au examinat mostre de la peste 150 de pacienți cu AML și au demonstrat că nu există un singur tip de celule stem, ci cel puțin patru subtipuri distincte. Acestea diferă în funcție de stadiul de dezvoltare al celulelor sanguine sănătoase pe care le imită, iar acest aspect este esențial pentru modul în care răspund la terapia cu venetoclax.
Medicamentul venetoclax blochează activitatea proteinei BCL-2, care asigură supraviețuirea celulelor leucemice. Această blocare farmacologică determină moartea celulară programată (apoptoză) în celulele canceroase. O constatare cheie este că eficacitatea medicamentului depinde foarte mult de mecanismele de supraviețuire pe care se bazează celulele stem leucemice. În timp ce unele tipuri de celule stem depind în mod special de proteina BCL-2, altele folosesc strategii alternative de supraviețuire pentru a se proteja. O problemă majoră este capacitatea celulelor canceroase de a-și schimba starea. Sub presiunea tratamentului, acestea pot să se „reprogrameze” și să treacă într-o stare rezistentă.
Cercetătorii au observat că multe celule leucemice se transformă într-un tip celular mai puțin sensibil la venetoclax în timpul tratamentului. Aceste celule apoi trec la o proteină înrudită (BCL-xL) pentru a-și asigura supraviețuirea, astfel evitând efectele venetoclaxului.
O veste bună este că studiul identifică și modalități concrete de a depăși rezistența la venetoclax, de exemplu prin combinarea acestuia cu un inhibitor BCL-xL. În funcție de subtipul celulelor stem leucemice, celulele canceroase răspund la diferite medicamente. Astfel, anumite tipuri de celule rezistente ar putea fi tratate specific cu medicamente care blochează în mod precis mecanismele lor respective de supraviețuire. În experimentele pe șoareci transplantați cu celule leucemice de la pacienți, cercetătorii au demonstrat că astfel de terapii combinate sunt semnificativ mai eficiente decât tratamentele standard anterioare.
Un alt rezultat important al studiului actual este că diferitele tipuri de celule pot fi identificate prin biomarkeri specifici. „Acest lucru înseamnă că, în viitor, ar putea fi posibil să se determine, în momentul diagnosticului, care pacient va beneficia cel mai mult de o anumită terapie. Tratamentul ar putea fi, astfel, mai individualizat, țintit și, potențial, mai eficient”, explică Alexander Waclawiczek.
„Rezultatele ar trebui să ajute la alinierea terapiei AML în viitor mai aproape de caracteristicile biologice ale cazurilor individuale de AML și, în special, ale celulelor lor stem leucemice, mai degrabă decât să tratăm toți pacienții conform unui protocol similar”, adaugă Andreas Trumpp, subliniind că „testarea acestei noi strategii de tratament într-un studiu clinic cu pacienți cu AML ar fi acum următorul pas.”
