Comutatorul molecular ERBB4 și impactul său în diverse patologii asociate cu Alzheimer
Ce-ar fi dacă plăcile amiloide nu reprezintă întreaga poveste a bolii Alzheimer?
Noi cercetări sugerează că o gamă largă de patologii Alzheimer ar putea fi orchestrate de un comutator molecular numit ERBB4, activat în neuroni greșiți. Odată activat, acest semnal greșit poate declanșa o reacție în lanț care perturbă circuitele cerebrale, elimină sinapsele, activează celulele gliale, crește patologia amiloidă și afectează memoria.
O echipă de cercetare condusă de Chung Won-Suk, director asociat la Centrul pentru Cercetări Vasculare din cadrul Institutului pentru Științe Fundamentale (IBS), a identificat expresia anormală a ERBB4 în neuronii excitatori ca un factor timpuriu care contribuie la multiple patologii ale bolii Alzheimer. Cercetătorii au descoperit că, atunci când ERBB4, un receptor asociat în principal cu neuronii inhibitori, apare în neuronii excitatori, poate provoca hiperactivitate neuronală, pierderi anormale de sinapse, gliroză reactivă, acumulare de amiloizi și deteriorare cognitivă.
Bola Alzheimer nu este o singură disfuncție, ci multe. Sinapsele, acele puncte de contact minuscul prin care neuronii comunică, dispar. Circuitele neuronale devin instabile. Astrocytele și microgliile devin reactive. Plăcile amiloide se acumulează, iar abilitățile de memorie și gândire scad treptat. Oamenii de știință au avut dificultăți în a explica de ce aceste anomalii aparent diferite apar și se agravează împreună.
Inițial, cercetătorii s-au concentrat pe astrocyte și microglie, două tipuri de celule gliale care, în mod normal, sprijină și protejează creierul. Aceste celule pot elimina sinapsele inutile, ridicând posibilitatea ca ele să devină hiperactive și să distrugă prea multe conexiuni în boala Alzheimer.
Însă rezultatele au dus la o imagine mai complicată.
Utilizând două modele animale de boală Alzheimer, echipa a observat că astrocytele și microgliile înghițeau din ce în ce mai multe sinapse excitatorii, în timp ce eliminau mai puține sinapse inhibitoare. Acesta nu era doar un simplu spor global al „apetitului” glial. În schimb, celulele remodelau selectiv diferite părți ale circuitului neural.
Apoi, cercetătorii au manipulat direct activitatea neuronală. Când activitatea neurală a crescut, ingerarea sinapselor de către gliale a crescut de asemenea; când activitatea a fost suprimată, ingerarea a scăzut. Celulele gliale nu acționau singure, ci păreau a răspunde la semnalele anormale venind din neuroni.
Această observație a condus echipa să pună o întrebare esențială: ce a mers prost în interiorul neuronilor?
Folosind secvențierea ARN-ului din nucleul unic, care profilează activitatea genelor în nucleele celulelor individuale, cercetătorii au identificat o populație distinctă de neuroni excitatori care au apărut devreme în boală. Acești neuroni activaseră în mod neașteptat ERBB4, un receptor care ajută celulele să primească și să transmită semnale.
În creierul sănătos, ERBB4 este exprimat în principal de neuronii inhibitori — celulele care ajută la prevenirea supraexcitării circuitelor neuronale. În modelele de boală Alzheimer, totuși, ERBB4 a apărut în subseturi de neuroni excitatori, care, în mod normal, stimulează activitatea circuitului. Practic, acesta era comutatorul molecular greșit activat în celulele greșite.
Cercetătorii au denumit acești neuroni „Neuronii Excitatori Responsivi Timpurii” sau ERENs.
Pentru a determina dacă ERBB4 era doar un semn al bolii sau un factor activ în patologie, echipa a folosit editarea genică țintită pentru a elimina selectiv Erbb4 din neuronii excitatori hipocampali ai șoarecilor cu model de boală Alzheimer.
Impactul a fost mai extins decât neuronii vizați. Reducerea ERBB4 a diminuat hiperactivitatea neuronală, a ajutat la reechilibrarea activității circuitului inhibitor și a corectat modificările sinaptice anormale. De asemenea, a redus schimbările reactive în astrocyte și microglie, a diminuat povara plăcilor amiloide și a îmbunătățit performanța în mai multe teste de memorie și cogniție spațială. Efectele benefice au persistat în timp, iar reducerea ERBB4 după o progresie semnificativă a bolii a redus totuși mai multe trăsături patologice.
Experimentul invers a avut rezultate la fel de remarcabile. Când ERBB4 a fost activat într-un mic subset de neuroni excitatori în șoareci altfel sănătoși, animalele au dezvoltat hiperactivitate a circuitului, dezechilibru sinaptic, gliroză reactivă și deteriorare cognitivă — chiar și fără plăci amiloide.
Împreună, aceste experimente sugerează că expresia anormală a ERBB4 nu este doar o consecință a patologiei Alzheimer. În modelele animale, aceasta poate activa simultan mai multe caracteristici majore ale bolii.
Experimentele ulterioare au identificat semnalizarea mTOR ca o cale principală prin care ERBB4 își produce efectele. Aceasta plasează axa ERBB4-mTOR la un punct de control potențial important care leagă hiperactivitatea neuronală de anomaliile sinaptice, gliale și cognitive.
Echipa a examinat, de asemenea, dacă descoperirile ar putea fi relevante pentru oameni. Analiza probelor de creier post-mortem și a datelor transcriptomice de la 446 de indivizi a arătat o expresie crescută a ERBB4 în neuronii excitatori în boala Alzheimer. Niveluri mai mari de neuroni excitatori care exprimă ERBB4 au fost asociate cu o povară mai mare de plăci amiloide și o performanță cognitivă mai slabă, în timp ce modelarea statistică suplimentară a legat ERBB4 de patologia amiloidă, patologia tau ulterioară și declinul cognitiv.
Aceste date umane nu demonstrează că ERBB4 cauzează direct boala Alzheimer la oameni. Totuși, ele susțin posibilitatea ca starea neuronală anormală identificată la șoareci să apară și în creierul uman.
ERBB4 nu este cauza unică a bolii Alzheimer, iar aceste constatări nu înseamnă că un tratament țintit pe ERBB4 este pregătit pentru pacienți. Studiul identifică totuși expresia anormală a ERBB4 în neuronii excitatori ca un potențial factor timpuriu care conduce o cascadă patologică mai largă, legând mai multe caracteristici interconectate ale bolii.
Această distincție ar putea fi importantă pentru tratament. Terapia axată doar pe o singură caracteristică a bolii Alzheimer ar putea întâmpina dificultăți în a controla daunele auto-replicative care deja se răspândesc prin circuitele neuronale. Țintirea unei anomalii neuronale timpurii, cum ar fi ERBB4, ar putea oferi în schimb o modalitate de a influența mai multe procese patologice simultan.
Prin urmare, descoperirile îndreaptă atenția de la întrebarea care caracteristică individuală cauzează boala Alzheimer la întrebarea ce le leagă pe acestea. Răspunsul, sugerează cercetătorii, ar putea începe
