Căile proteice opuse reglează regenerarea pielii și dezvoltarea bolilor
O cercetare realizată de Stanford Medicine a descoperit că două proteine cu funcții opuse coordonează dezvoltarea și menținerea unei pieli sănătoase.
Modularea activității acestora prin medicamente topice ar putea reduce inflamația, sprijini vindecarea rănilor și încetini sau opri dezvoltarea cancerului de piele, cred cercetătorii.
Proteinele fac parte dintr-o familie numită proteine similare ubiquitinei. Ubiquitinarea controlează distrugerea și eliminarea țintită a proteinelor nefolositoare dintr-o celulă. Însă, în piele, anumite proteine similare ubiquitinei activează sau dezactivează o gamă largă de gene implicate în creșterea și dezvoltarea celulară, conform studiului. În special, acestea determină celulele progenitoare, sau stem, din stratul inferior al pielii să se matureze și să migreze spre suprafața pielii sau să se autorefacă.
„Aceste două sisteme de proteine similare ubiquitinei sunt remarcabil de dedicate și opuse în funcțiile lor”, a declarat Paul Khavari. „Unul promovează starea de celulă stem, în timp ce celălalt conduce la diferențiere. Este ca și cum am avea două forțe opuse care determină soarta unei celule.”
Khavari este profesor la Stanford School of Medicine și autor principal al studiului, publicat pe 25 iunie în Science. Colegii săi, Mårten Winge și Leandra Jackrazi, au contribuit ca autori principali la cercetare.
„Ceea ce este cu adevărat interesant este cât de specifice sunt aceste efecte”, a spus Winge. „Când manipulăm un sistem sau altul, observăm rezultate foarte clare și opuse. Această specificitate este neobișnuită pentru căile similare ubiquitinei și face aceste sisteme deosebit de atractive pentru țintirea terapeutică.”
Păstrându-se în stratul inferior, celulele progenitoare așteaptă să se transforme în celule specializate numite keratinocite. Keratinocitele formează bariera esențială a pielii care menține umiditatea și exclude agenții patogeni, protejând astfel organismul. Aceste celule contribuie la respingerea radiațiilor ultraviolete care pot deteriora ADN-ul și adăpostesc numeroase terminații nervoase care ne permit să simțim mediul înconjurător.
Când este nevoie, cum ar fi după o leziune sau o infecție, un subset de celule progenitoare își schimbă starea printr-un proces numit diferențiere, în care dobândesc trăsăturile specializate necesare pentru a migra spre suprafața pielii. Disfuncțiile în acest echilibru delicat între întreținerea celulelor stem și maturizarea acestora în keratinocite adulte pot duce la afecțiuni precum psoriazis, vindecare ineficientă a rănilor și cancer de piele.
Cercetătorii au fost interesați să înțeleagă cum este activat comutatorul de diferențiere. Aceștia au folosit o varietate de abordări experimentale pentru a evalua schimbările dinamice în expresia a mii de gene și proteine în diferite etape ale diferențierii keratinocitelor. Au descoperit că celulele în proces de maturare exprimau niveluri crescute de gene și proteine implicate în formarea pielii și niveluri scăzute ale altora asociate cu menținerea celulelor stem.
Disruptarea expresiei a peste 200 de gene din calea ubiquitină evidențiază două subcăi esențiale pentru o diferențiere corectă: NEDDylation și SUMOylation. Hobbarea căii NEDDylation a accelerat diferențierea, în timp ce blocarea SUMOylation a împiedicat această diferențiere. Rezultate similare au fost obținute și prin blocarea acestor căi farmacologic cu medicamente existente în keratinocite umane cultivate în laborator și în organoide de piele umană.
Cercetătorii au inginerat genetic șoareci de laborator astfel încât expresia Nedd8 sau Sumo2, două proteine cheie în căile NEDDylation și SUMOylation, să poată fi oprită prin aplicarea unei molecule declanșatoare pe pielea animalelor. Au descoperit că pielea șoarecilor a dezvoltat anormalități atunci când expresia fiecărei proteine era oprită, arătând că ambele proteine sunt necesare pentru dezvoltarea corectă a pielii. Șoarecii incapabili să producă Nedd8 au avut o suprasolicitare a keratinocitelor pe suprafața pielii (similar cu psoriazis), iar animalele lipsind Sumo2 au arătat o diferențiere afectată și o pierdere a straturilor distincte care compun pielea sănătoasă.
Pierderea lui Nedd8 și Sumo2 a dus, de asemenea, la schimbări semnificative în cantitățile și tipurile de celule imune din piele. Pierderea lui Nedd8 a dus la o creștere a numărului de celule imune numite neutrofile și a provocat inflamație, în timp ce pierderea lui Sumo2 a dus la o creștere a numărului de celule imune T.
„Nu schimbăm doar celule individuale – schimbăm întregul microambient tisular”, a subliniat Khavari. „Manipularea acestor căi ar putea avea aplicații terapeutice pentru răni, inflamație, îmbătrânirea pielii și chiar cancer.”
Experimente suplimentare au arătat că efectul lui Nedd8 asupra diferențierii celulare se datorează asocierii sale cu o proteină de legare a ARN-ului numită HNRNPU. În absența lui Nedd8, HNRNPU se leagă și stabilizează seturi de mesaje ARN care codifică gene pentru proteine esențiale pentru diferențierea celulelor progenitoare în keratinocite, dar atunci când Nedd8 se leagă de HNRNPU, proteina se leagă și stabilizează mesajele ARN care codifică proteine necesare pentru menținerea celulelor progenitoare.
Cercetătorii explorează acum dacă tratamentele medicamentoase topice care vizează căile NEDDylation sau SUMOylation ar putea înclina balanța diferențierii keratinocitelor în favoarea menținerii celulelor progenitoare și ar putea trata o varietate de boli și afecțiuni ale pielii.
„Frumusețea înțelegerii acestor comutatoare fundamentale este că le putem aplica la multiple stări patologice”, a afirmat Jackrazi. „Fie că este vorba de promovarea vindecării rănilor, reducerea inflamației sau controlul creșterii cancerului, având capacitatea de a alterna între stările asemănătoare stem și cele diferențiate deschide multe uși.”
