Centrele de îmbunătățire ADN reglează genele cancerului în tumorile de prostată
Îmbunătățitorii sunt segmente de ADN care funcționează ca niște comutatoare, reglează activarea genelor și intensitatea acesteia.
O nouă cercetare, axată pe comutatoarele ADN din celulele cancerului de prostată, oferă perspective noi asupra îmbunătățitorilor care devin activi în timpul dezvoltării cancerului și activează genele asociate cu această afecțiune. Studiul a descoperit că îmbunătățitorii colaborează în rețele 3D, nu funcționează ca comutatoare izolate. Unele îmbunătățitoare acționează ca „noduri centrale” care controlează multe gene, în timp ce altele au un rol de susținere. Rezultatele, publicate recent în Genome Biology, o revistă a Springer Nature, ar putea contribui la dezvoltarea terapiilor țintite împotriva cancerului.
„Modul în care interacționează îmbunătățitorii este esențial. Ceea ce am demonstrat pentru prima dată este că există o ierarhie a îmbunătățitorilor – unii acționează ca comutatoare principale, având un rol central în reglementarea multor îmbunătățitori și gene, în timp ce alții sunt mai compensatori”, a declarat autorul principal al studiului, Suhn Kyong Rhie, profesor asistent de biologie a cancerului la Keck School of Medicine of USC și membru al USC Norris Comprehensive Cancer Center.
Aceste descoperiri contribuie, de asemenea, la înțelegerea de către oamenii de știință a ADN-ului non-codificator, care nu dirijează sinteza proteinelor și constituie aproximativ 99% din genomul uman. Odată considerat „ADN de deșeuri”, aceste regiuni sunt acum cunoscute pentru rolul lor esențial în reglementarea activității genelor.
Îmbunătățitorii sunt deja țintiți de o terapie de editare a genelor aprobată de FDA, Casgevy, care tratează anemia falciformă și β-talassemia dependentă de transfuzie prin vizarea unui îmbunătățitor pentru a modifica expresia genică. Noua cercetare, care a fost susținută parțial de Institutul Național de Sănătate, ar putea pune bazele unei abordări similare pentru tratarea cancerului de prostată sau altor afecțiuni.
„Credem că aceste descoperiri se vor aplica multor alte celule, țesuturi și boli. În acest moment, este o știință de bază care arată complexitatea modului în care funcționează genomul, dar are și potențialul de a informa terapiile viitoare”, a adăugat Rhie.
Laboratorul lui Rhie se concentrează pe interacțiunile cromatinice, o zonă de cercetare specializată care investighează modul în care ADN-ul se pliază și interacționează pentru a reglementa expresia genică. Folosind 201 seturi de date din probe de tumori de prostată și țesuturi sănătoase, echipa sa a identificat 3.216 îmbunătățitori cheie specifici pentru cancerul de prostată.
Ulterior, au analizat o regiune din genom și au utilizat o tehnică avansată cunoscută sub numele de Region Capture Micro-C pentru a cartografia interacțiunile fizice dintre îmbunătățitori și gene la o rezoluție extrem de înaltă. Au descoperit că, în celulele cancerului de prostată, îmbunătățitorii formau o rețea 3D interconectată care nu exista în celulele normale ale prostatei.
Apoi, au folosit instrumentul de editare a genelor CRISPR pentru a șterge îmbunătățitorii unul câte unul și a observa cum aceasta a afectat activitatea îmbunătățitorilor, interacțiunile cromatinice, expresia genică și creșterea celulelor canceroase.
Au constatat că nu toți îmbunătățitorii erau echivalenți. Ștergerea unor îmbunătățitori a avut efecte minime. Însă eliminarea altor îmbunătățitori „centrali” a perturbat întreaga rețea, reducând activitatea altor îmbunătățitori, oprind multe gene care favorizează cancerul și încetinind creșterea celulelor canceroase.
Descoperirea că unii îmbunătățitori acționează ca puncte de control cheie ar putea informa terapiile viitoare împotriva cancerului. În loc să vizeze gene individuale, terapiile de editare a genelor ar putea, într-o bună zi, să editeze aceste comutatoare principale pentru a controla simultan mai multe gene care favorizează cancerul.
„Dar mai există întrebări importante de răspuns înainte ca această abordare să poată fi tradusă în noi terapii, inclusiv potențialele efecte secundare ale vizării unui îmbunătățitor greșit”, a spus Rhie.
Laboratorul său studiază acum modul în care activitatea îmbunătățitorilor joacă un rol în rezistența la terapiile existente împotriva cancerului. De asemenea, lucrează pentru a înțelege modul în care diferiți îmbunătățitori colaborează în alte tipuri de cancer, inclusiv cancerul de sân.
