Cercetările KAIST deschid o nouă cale pentru eliberarea „cilindrului molecular” și inversarea soartei celulelor
O echipă de cercetare de la KAIST a identificat „încuietoarea moleculară” care menține celulele captive într-o stare anormală, deschizând o nouă direcție pentru eliberarea acesteia și inversarea soartei celulelor.
KAIST a anunțat pe 21 august că o echipă de cercetare condusă de Kwang-Hyun Cho, din cadrul Departamentului de Inginerie Bio și Creier, a identificat, pentru prima dată, circuitele cauzale responsabile de irreversibilitatea în rețelele moleculare intracelulare. Echipa a dezvoltat o tehnologie fundamentală denumită ROOT, care poate reglementa aceste circuite și restaura stările biologice la condiția lor inițială.
Celulele din corpul uman își schimbă starea ca răspuns la stimuli externi. Totuși, în multe cazuri, aceste schimbări sunt ireversibile, ceea ce înseamnă că celulele nu revin la starea lor inițială, chiar și după ce stimulul a dispărut.
Irreversibilitatea este esențială pentru menținerea proceselor biologice normale, cum ar fi diferențierea celulară în celule cu funcții specifice. Cu toate acestea, aceasta poate contribui și la progresia bolilor, cum ar fi tranziția epitelial-mesenchimală, care conferă celulelor canceroase capacitatea de a migra și invada țesuturile înconjurătoare.
Complicând situația, circuitele care mențin aceste schimbări de stare în interiorul unei celule sunt extrem de complexe: peste o mie de bucle de feedback pozitiv sunt interconectate în rețea, unde o moleculă activează o serie de alte molecule care, la rândul lor, reactivează molecula inițială. Aceasta este similară cu feedback-ul care apare atunci când un microfon este plasat lângă un difuzor, unde sunetul se amplifică repetat. Chiar și o schimbare care începe cu un stimul extern poate persista după dispariția acestuia, din cauza faptului că moleculele celulei continuă să se întărească reciproc. Până acum, a fost extrem de dificil să se determine care dintre aceste circuite numeroase este responsabil pentru blocarea unei celule într-o stare ireversibilă.
Pentru a rezolva această problemă, echipa a dezvoltat tehnologia ROOT, acronim pentru Revelation Of the Original circuit of irreversible Transition, care funcționează prin reprezentarea proceselor de reglementare intracelulară ca modele logice computaționale și analizarea acestora prin tehnici de biologie sistemică.
Folosind ROOT, echipa de cercetare a simulat cu succes procesul prin care celulele mențin un semnal chiar și după îndepărtarea stimulului extern, permițându-le să identifice un set de circuite esențiale care cauzează irreversibilitatea, definite ca „miezul irreversibilității”.
În plus față de identificarea cauzelor, echipa a propus două strategii inovatoare de control. Prima, „controlul resetării”, restaurează o celulă la starea sa anterioară schimbării, păstrând în același timp proprietatea sa ireversibilă — comparabil cu lăsarea încuietorii în loc, dar deschiderea ușii închise și revenirea la punctul de plecare.
A doua, „controlul inversării”, elimină sursa ireversibilității însăși, permițând celulei să se miște liber între diferite stări — similar cu dezactivarea mecanismului care închide automat ușa de fiecare dată când se închide, astfel încât ulterior ușa să poată fi deschisă și închisă din nou.
Echipa a aplicat noua tehnică la diverse modele biologice, inclusiv diferențierea celulelor B, tranziția epitelial-mesenchimală în cancerul pulmonar și modelele de diferențiere a enterocitelor și celulelor beta, bazate pe datele transcriptomice ale celulelor unice, în care metoda ROOT a identificat cu precizie circuitele cauzale care corespund determinanților cunoscuți ai soartei celulelor. De asemenea, echipa a propus strategii de control al resetării mai eficiente, demonstrând că metoda poate fi aplicată pe scară largă, chiar și la modele construite pe baza datelor experimentale reale.
În loc să elimine pur și simplu celulele care au devenit fixe într-o stare anormală, cum ar fi în cancer sau îmbătrânire, tehnologia este așteptată să ajute la identificarea și controlul circuitelor esențiale care mențin celulele blocate în acea stare, permițând noi strategii de tratament care să restaureze celulele la o condiție normală.
Realizarea principală a acestui studiu este identificarea circuitelor cauzale din spatele celulelor care, odată ce s-au schimbat, nu revin la starea lor inițială, și dezvoltarea unei tehnologii pentru a controla aceste circuite și a restaura celulele la condiția lor anterioară. „Ne așteptăm ca această tehnologie să fie folosită pentru dezvoltarea unor noi strategii de tratament care să restabilească stările celulare anormal fixe — cum ar fi cele întâlnite în cancer și îmbătrânire — la normalitate”, a adăugat Kwang-Hyun Cho.
Studiul a fost co-conducător de Jongwan Kim și Seong-Hoon Jang, cu participarea lui Jonghoon Lee și a studentului doctorand Corbin Hopper. Cercetarea a fost publicată pe 13 august în Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), una dintre cele mai importante reviste științifice din lume.
