Cercetătorii dezvăluie structura moleculară a unei proteine esențiale pentru cancer și afecțiuni neurologice
După aproape patru decenii de cercetări, oamenii de știință de la Mayo Clinic au dezvăluit structurile moleculare ale proteinei kinase C beta (PKCβ), o proteină cheie asociată cu cancerul și bolile neurologice.
Rezultatele, publicate în Nature Communications, oferă prima imagine detaliată asupra modului în care funcționează această proteină și cum medicamentul pentru cancer mamar endoxifen poate ținti această proteină.
PKC-urile sunt o familie de proteine care ajută celulele să comunice. Ele acționează ca întrerupătoare moleculare ce reglează creșterea, supraviețuirea și comportamentul celular. Având în vedere că ele joacă un rol în multe afecțiuni, precum Alzheimer și diverse tipuri de cancer, cum ar fi cel mamar, limfomul și cancerul colorectal, cercetătorii le-au considerat de mult timp ținte promițătoare pentru tratamente. Totuși, fără o înțelegere a structurii lor, a fost dificil să se proiecteze terapii eficiente.
„De decenii, oamenii de știință au încercat să înțeleagă cum funcționează aceste proteine”, afirmă Matthew Goetz, M.D., oncolog medical la Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center. „Aceste descoperiri creează noi oportunități pentru a dezvolta terapii mai precise pentru cancer și alte boli.”
Dezvăluirea unui mister de patru decenii
De când PKC a fost descoperit în anii 1980, oamenii de știință nu au reușit să determine structura enzimelor umane PKC în întregime, ceea ce a limitat eforturile de a înțelege modul în care ele funcționează și cum ar putea fi vizate terapeutic.
Conduși de Matthew Schellenberg, Ph.D., cercetătorii de la Mayo Clinic au depășit acest mister prin producerea enzimelor umane PKC care se aseamănă mai mult cu starea lor naturală decât proteinele generate prin metode tradiționale utilizând celule de insecte. Metoda lor a dezvăluit structurile PKCβ1 și PKCβ2.
„Prin producerea proteinei în celule umane, am reușit să obținem material de înaltă calitate care ne-a permis, în sfârșit, să vedem cum este organizată și reglată această enzimă”, spune Dr. Schellenberg, un biolog molecular la Mayo Clinic. „Acum, putem începe să investigăm cum schimbările în aceste proteine contribuie la boală și cum noile terapii ar putea influența selectiv activitatea lor.”
Cum un medicament pentru cancer mamar inhibă PKCβ
Se știe de decenii că PKCβ devine activat atunci când interacționează cu membrane lipidice din interiorul celulelor, dar nu se știa cum se întâmplă acest lucru. Studiile structurale au arătat că atunci când lipidele membranei se leagă de PKC, ele acționează ca un levier molecular, schimbând enzima dintr-o stare închisă, inactivă, într-o stare deschisă, legată de membrană, activă. Aceste membrane declanșează modificări în proteină, expunând locul său activ și activând-o.
Apoi, cercetătorii au combinat biologia structurală, biochimia și studiile celulare pentru a înțelege cum endoxifen afectează PKCβ. Au descoperit că endoxifen inhibă PKCβ printr-un mecanism alosteric, ceea ce înseamnă că schimbă comportamentul proteinei fără a concura direct pentru locul său activ. Se pare că medicamentul stabilizează PKCβ la membrane celulare, declanșând modificări care conduc, în final, la degradarea sa.
„Acest mecanism este fundamental diferit de inhibitorii PKC anterior testați de-a lungul anilor”, afirmă Dr. Goetz. „Această distincție ar putea ajuta la explicarea de ce endoxifen arată efecte biologice pe care compușii anteriori nu le-au avut.”
Implicarea pentru medicina de precizie
Rezultatele oferă un cadru pentru a înțelege cum diferitele membre ale familiei PKC funcționează în sănătate și boală. Unele isoforme PKC pot promova creșterea tumorilor, în timp ce altele pot să o suprime. Familia PKC include 10 proteine înrudite, fiecare având roluri distincte. Determinarea momentului în care fiecare proteină ar trebui activată sau inhibată a rămas o întrebare majoră fără răspuns.
„Acest studiu ne oferă instrumentele pentru a pune acele întrebări într-un mod mult mai sofisticat”, explică Dr. Schellenberg. „Acum putem investiga cum diferitele proteine PKC contribuie la cancer și putem proiecta medicamente care să țintească proteina corectă în contextul potrivit.”
Cercetătorii de la Mayo Clinic studiază în prezent endoxifen la femeile premenopauzale cu cancer mamar receptor-pozitiv pentru estrogen și investighează dacă efectele sale asupra PKCβ contribuie la activitatea sa anticancerigenă. Echipa plănuiește lucrări viitoare pentru a extinde cercetările dincolo de PKCβ la toate cele 10 membre ale familiei PKC, căutând să înțeleagă cum funcționează fiecare enzimă și cum răspunde la compușii terapeutici într-un mod unic.
„Am deschis o nouă ușă”, afirmă Dr. Goetz. „Pentru prima dată, putem vedea cum aceste proteine sunt organizate, cum funcționează și cum pot fi țintite cu o precizie mai mare. Această înțelegere ar putea ajuta la ghidarea următoarei generații de terapii.”
