Cercetătorii identifică un nou mecanism prin care celulele T atacă leucemia acută mieloidă
Cercetătorii de la Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center au descoperit o nouă modalitate prin care celulele T atacă celulele leucemiei acute mieloide (LAM), ceea ce ar putea ajuta la explicarea sensibilității deosebite a LAM la tratamentele bazate pe imunitate și ar putea ghida dezvoltarea viitoarelor imunoterapii pentru cancer.
Studiul, publicat în Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), a fost condus de Cassian Yee, M.D., profesor de Oncologie Medicală Melanom, și Kapil Saxena, M.D., fost membru al laboratorului Yee. Rezultatele arată că celulele leucemiei, care nu dispun de mecanismele moleculare necesare pentru recunoașterea de către celulele T, utilizează o altă cale care depinde de proteina CD64 și de un receptor T activat (TCR).
„Prin investigarea unei observații simple, neexplicate, am contestat o asumpție de bază despre modul în care celulele T pot recunoaște și distruge celulele tumorale. Libertatea de a explora aspecte neconvenționale este ceea ce stimulează inovația, iar această descoperire contrară este un exemplu al acestui lucru, având implicații vaste pentru depășirea rezistenței imune în leucemie și, posibil, în alte tipuri de cancer”, a declarat Cassian Yee, M.D., Profesor de Oncologie Medicală Melanom, Universitatea din Texas MD Anderson Cancer Center.
Leucemia acută mieloidă este un cancer de sânge agresiv care începe în măduva osoasă și poate progresa rapid. Deși terapiile țintite și transplanturile de celule stem au îmbunătățit rezultatele pentru unii pacienți, mulți dintre aceștia se confruntă cu recăderi sau dezvoltarea rezistenței la tratament.
O provocare este că celulele canceroase pot evada atacul imunitar prin reducerea sau pierderea moleculelor de semnalizare imunitară, un set de proteine cunoscut sub numele de complexul major de histocompatibilitate (MHC), care ajută de obicei celulele T să-și identifice țintele.
Celulele T recunosc de obicei cancerul prin TCR, care se leagă de peptidele specifice asociate cu cancerul afișate pe moleculele MHC. Cercetătorii s-au așteptat ca eliminarea MHC-ului din celulele LAM să împiedice atacul celulelor T.
Contrar așteptărilor, celulele T activate au reușit totuși să elimine eficient celulele LAM. Acest model a fost observat în mai multe linii celulare LAM și în mostrele primare de la pacienți, inclusiv în cazurile cu mutații de risc crescut și boli recidivante.
Cercetătorii au suspectat că acest mecanism ar putea fi determinat de căile asociate cu celulele ucigașe naturale (NK), care nu depind de moleculele MHC. Totuși, perturbarea mai multor căi cunoscute ale celulelor NK nu a eliminat efectul.
Deoarece moleculele MHC nu păreau necesare, cercetătorii au ipotetizat că TCR-urile nu erau necesare pentru această cale alternativă de distrugere. Surprinzător, celulele T au pierdut abilitatea de a distruge celulele leucemiei atunci când TCR-urile au fost eliminate.
Aceasta înseamnă că celulele T pot distruge celulele LAM printr-o altă cale, necunoscută, care este independentă de MHC, dar depinde de TCR. În alte cuvinte, celulele T au nevoie de un sistem de semnalizare TCR intact și activat, dar nu îl folosesc în modul convențional înțeles de oamenii de știință de decenii.
Pentru a identifica principalii factori din noua cale, cercetătorii au realizat un screening CRISPR la scară genomică, expunând repetat celule LAM modificate genetic la celule T pentru a căuta gene care permiteau supraviețuirea celulelor leucemice.
Această abordare a subliniat CD64, un receptor comun pe celulele mieloide timpurii, precum și genele implicate în semnalizarea interferon-gamma. Eliminarea CD64 a făcut ca celulele LAM să devină rezistente la celulele T, în timp ce adăugarea CD64 în celulele LAM rezistente a crescut susceptibilitatea acestora.
În concluzie, aceste descoperiri au relevat un mecanism anterior necunoscut de distrugere mediat de celulele T care depinde de CD64 și de TCR activat, dar nu de recunoașterea tradițională MHC. Rezultatele sugerează că celulele T au o modalitate suplimentară de a ataca leucemia, ceea ce ar putea explica de ce LAM este deosebit de sensibilă la transplanturile de celule stem, o formă de terapie bazată pe imunitate.
Cercetătorii continuă să investigheze modul exact în care CD64 și aparatul de semnalizare TCR interacționează, urmând ca studiile viitoare să exploreze modul în care aceste mecanisme ar putea fi utilizate pentru a îmbunătăți terapiile cu celule T pentru LAM și, posibil, și pentru alte tipuri de cancer.
