GADD45B stimulează apoptoza în leziunile intestinale prin demetilarea ADN-ului
Leziunile intestinale cauzate de ischemia/reperfuzia (I/R) reprezintă un fenomen patofiziologic frecvent întâlnit în diverse afecțiuni intestinale primare și în boli critice sistemice, având potențialul de a conduce la disfuncții și insuficiențe multiple ale organelor, cu o morbiditate și mortalitate ridicate.
Astfel, investigarea mecanismelor subiacente ale leziunilor intestinale I/R și identificarea unor posibile ținte terapeutice sunt de o importanță deosebită.
Recent, echipa de cercetare a publicat un studiu în 9 aprilie 2026, în Chinese Medical Journal, intitulat „Growth arrest and DNA damage-inducible β (GADD45B) promovează apoptoza în ischemia/reperfuzia intestinală prin demetilarea ADN-ului MST1/Hippo”. Acest studiu a raportat că GADD45B interacționează cu TET1 pentru a promova demetilarea ADN-ului MST1, inducând astfel expresia MST1, activând ulterior calea Hippo și exacerbând apoptoza după ischemia/reperfuzia intestinală.
GADD45B este un senzor de stres esențial care mediază diverse răspunsuri celulare, reglează multiple procese biologice, cum ar fi supraviețuirea celulară, demetilarea și repararea ADN-ului, apoptoza, inflamația și oprirea ciclului celular. Studiile anterioare au arătat că GADD45B se numără printre cele mai importante 20 de gene diferit exprimate după leziunile intestinale I/R la oameni.
De asemenea, rezultatele anterioare de secvențiere a ARN-ului au indicat că expresia GADD45B este semnificativ crescută într-un model murin de ischemie/reperfuzie intestinală. Prin urmare, rolul GADD45B în ischemia/reperfuzia intestinală necesită o investigație suplimentară.
Studiul a constatat că expresia GADD45B a fost semnificativ crescută în celulele Caco-2 induse de H/R și într-un model murin de ischemie/reperfuzie intestinală. Knockdown-ul specific al GADD45B, atât in vivo, cât și in vitro, a redus apoptoza celulară și a ameliorat leziunea intestinală și a organelor îndepărtate. În schimb, supr-exprimarea GADD45B in vitro a exacerbat leziunea intestinală și apoptoza celulară induse de H/R în celulele Caco-2. Aceste constatări sugerează că GADD45B este o țintă cheie care contribuie la leziunea intestinală și apoptoza celulară după ischemia/reperfuzia intestinală.
Analiza transcriptomică KEGG a identificat calea Hippo ca fiind calea țintă descendentă a GADD45B în leziunile intestinale I/R și a identificat proteina țintă descendentă, kinaza sterilă 20-like 1 (MST1). Pentru a investiga mai departe mecanismul prin care GADD45B reglează calea Hippo, autorii au realizat knockdown și supr-exprimare a GADD45B în celulele Caco-2. Prin utilizarea PCR-ului specific pentru metilare (MSP) și testelor de imunoprecipitare a cromatinei (ChIP), au descoperit că GADD45B induce expresia MST1 prin demetilare ADN.
Enzimele TET sunt o clasă comună de demetilaze care reduc nivelurile de metilare a ADN-ului la promotorii genelor, stimulând astfel expresia unor gene specifice. Studiile anterioare au arătat că GADD45B poate lega TET1 și mediază direct demetilarea specifică regiunii. Pentru a investiga mai departe baza moleculară a demetilării ADN-ului MST1 mediată de GADD45B, autorii au confirmat mai întâi că expresia TET1 a fost semnificativ crescută după ischemia/reperfuzia intestinală, conform tendinței observate a GADD45B. Ulterior, experimentele ChIP, Co-IP și MSP au confirmat că GADD45B promovează demetilarea ADN-ului MST1 prin interacțiunea sa fizică cu TET1.
În concluzie, acest studiu demonstrează rolul pro-apoptotic al GADD45B în ischemia/reperfuzia intestinală, explorează căile și țintele sale descendente și confirmă rolul critic al epigeneticii în leziunile intestinale I/R. Din punct de vedere mecanistic, GADD45B interacționează cu TET1 pentru a promova demetilarea ADN-ului MST1, activând astfel calea Hippo și exacerbând leziunile intestinale I/R. Aceste descoperiri sugerează că GADD45B este un factor de reglementare cheie în leziunile intestinale I/R și că țintirea axei GADD45B/TET1/MST1 ar putea reprezenta o strategie terapeutică viabilă.
