Metaboliții microbilor intestinali pot influența vulnerabilitatea la tulburările mentale legate de stres
O recenzie recentă publicată în jurnalul Translational Psychiatry sugerează că disbioza intestinală ar putea contribui la apariția tulburărilor psihiatrice legate de stres.
Modificările din microbiomul intestinal pot schimba producția de metaboliți care influențează semnalizarea neurală, endocrină, imunitară și epigenetică între intestin și creier, afectând funcțiile cognitive și emoționale și contribuind astfel la tulburările psihiatrice legate de stres.
Stresul cronic poate predispuune indivizii la condiții psihiatrice precum anxietatea, depresia sau tulburarea de stres post-traumatic (PTSD). Aceste condiții impun o povară semnificativă asupra sănătății globale. Abordările actuale de diagnostic și tratament rămân în mare parte empirice, rezultând într-o acuratețe diagnostică și o eficiență terapeutică relativ limitate. Sunt necesare investigații suplimentare pentru a îmbunătăți înțelegerea mecanismelor biologice care stau la baza asociației dintre stres și tulburările psihiatrice, pentru a ajuta la dezvoltarea unor strategii mai bine țintite și, în cele din urmă, la îmbunătățirea rezultatelor pacienților.
Recenzia actuală discută asocierea dintre disbioza intestinală și tulburările psihiatrice legate de stres, rezumând dovezile preclinice și clinice referitoare la această asociere.
Un număr crescând de dovezi, atât preclinice, cât și clinice, sugerează că perturbările în structura și funcția microbiomului intestinal sunt asociate cu debutul și progresia tulburărilor psihiatrice legate de stres. Microbii intestinali produc sau transformă mai multe clase de metaboliți, inclusiv acizi biliari (BAs), acizi grași cu lanț scurt (SCFAs), metaboliți derivați din monoamine și metaboliți derivați din aminoacizi. Aceste substanțe influențează căile de semnalizare care leagă intestinul de creier.
Această semnalizare este implicată în mai multe procese imunologice, endocrine, neuronale și epigenetice, ale căror modificări pot predispuune indivizii la tulburări psihiatrice. Profilurile metabolitice alterate pot afecta permeabilitatea intestinală și reglează eliberarea serotoninei. O permeabilitate intestinală crescută poate permite produselor microbiene, cum ar fi lipopolizaharidele (LPS), o endotoxină, să traverseze bariera intestinală și să intre în circulație. Aceste produse microbiene pot promova semnalizarea inflamatorie periferică și centrală și influențează activarea inflammasomului NLRP3 în creier.
Metaboliții intestinali pot altera, de asemenea, reglarea epigenetică asociată cu depresia. Dezechilibrul microbiomului intestinal ar putea afecta negativ funcțiile cognitive și emoționale prin axa hipotalamo-hipofizo-suprarenală (HPA), sistemul nervos autonom, sistemele neurotransmițătorilor și căile imune-inflamatorii. Deși nervul vag poate transmite semnale către creier, răspunsurile la stres pot, de asemenea, modifica microbiomul intestinal.
Acizii grași SCFA derivați din intestin ajută la menținerea integrității barierei intestinale și promovează repararea epitelială. Mai multe studii clinice și preclinice au asociat niveluri scăzute de butirat cu depresia, deși constatările variază în funcție de populații și condiții experimentale. Butiratul ajută, de asemenea, la reglarea activității imune. SCFAs pot suprima semnalizarea pro-inflamatorie prin mai multe mecanisme. De exemplu, propionatul poate inhiba căile nucleare ale factorului kappa B (NF-κB), în timp ce butiratul poate reglementa toleranța imunitară prin căi epigenetice.
Aceste metaboliți benefici ar putea, de asemenea, să îmbunătățească activitatea transcripțională a genelor antioxidante și antiinflamatorii. Studiile pe animale sugerează că nivelurile reduse de butirat și microbii intestinali benefici sunt asociate cu comportamente depressive, în timp ce suplimentarea cu butirat sau acetat poate îmbunătăți comportamentele legate de dispoziție și funcția cognitivă. În studiile preclinice, SCFAs pot traversa, de asemenea, bariera hemato-encefalică pentru a reglementa neuroplasticitatea, în timp ce propionatul la doze mici a redus comportamentele asemănătoare depresiei, în timp ce dozele mari de propionat au promovat aceste comportamente într-un model.
În studiile de corelație, compoziția microbiomului intestinal a fost legată de mai mulți metaboliți derivați din triptofan (Trp). Taxonii bacterieni din filosurile Bacteroidetes, Firmicutes și Proteobacteria au fost asociați cu 5-hidroxiindol-acetic acid (5-HIAA) și serotonină. Acești taxoni au fost, de asemenea, asociați cu metaboliți din calea kynureninei implicați în funcția imunitară. Modelele de stres murin care au primit suplimentare cu Trp au demonstrat o reducere a comportamentelor asemănătoare anxietății și depresiei.
În șoarecii depresivi, suplimentarea cu o tulpină psihobiotică Bifidobacterium breve a restabilit nivelurile de acid indol-3-lactic (ILA) în țesuturile hipocampale și intestinale. Compoziția de bază a microbiomului intestinal și nivelurile de acid indol-3-propionic (I3PA) au fost, de asemenea, asociate cu răspunsul la tratamentul cu escitalopram. La șobolani, rifaximina a ameliorat comportamentul asemănător depresiei prin modificarea microbiotei intestinale și metabolismului kynureninei și serotoninei în hipocamp. Modificările metabolismului de glutamat și prolina au fost legate de depresie, studiile raportând, de asemenea, asocieri implicând Actinobacteria, Firmicutes și Bacteroidetes.
Studiile preclinice de transplantare a microbiotei fecale (FMT) sugerează că modificările microbiomului intestinal pot modula nivelurile centrale de prolina și activitatea metaloproteinazei matriceale (MMP), modificări asociate cu comportamente asemănătoare depresiei. Disbioza intestinală poate contribui, de asemenea, la dezvoltarea tulburărilor psihiatrice prin dereglementarea acizilor biliari (BA) și prin modificări ale metaboliților asociați cu dopamina. Studiile preclinice sugerează că activarea TGR5 poate produce efecte asemănătoare antidepresivelor, cu BAs secundari acționând ca agonisti TGR5 deosebit de puternici. Deși aceste constatări sunt promițătoare, nivelurile excesiv de mari de acizi biliari ar putea duce la neurotoxicitate. Niveluri crescute de acid deoxicholic (DCA) au fost asociate cu deteriorarea cognitivă și declinul la pacienții cu boală renală cronică.
Majoritatea dovezilor clinice se referă la depresie, în timp ce dovezile directe pentru anxietate și PTSD rămân mai limitate.
Conform dovezilor revizuite, modificările microbiomului intestinal ar putea amplifica vulnerabilitatea la tulburările psihiatrice legate de stres. Intervențiile dietetice, exercițiile fizice, probioticele, prebioticele, medicina tradițională chineză și FMT sunt investigate ca abordări complementare potențiale care ar putea modula axa intestin-creier. Eficacitatea lor clinică rămâne incertă. Interpretarea clinică rămâne provocatoare din cauza variabilității interindivuale pronunțate, a constatărilor microbiene inconsistent și a heterogenității metodologice, precum și a validării directe limitate la oameni.
Privind spre viitor, cercet
