Miniproteinele concepute artificial pot oferi soluții pentru tratamentele bolilor greu accesibile
Receptorii cuplați la proteine G, sau GPCRs, se află în membrana plasmatică, care delimitează interiorul și exteriorul unei celule vii. Aceștia joacă un rol crucial în aproape toate procesele fiziologice din organism, de la percepția vizuală și olfactivă, la reacțiile la adrenalină, insulină, nutrienți și medicamente.
O provocare majoră a fost dezvoltarea de molecule capabile să activeze sau să blocheze GPCR-urile în contexte diferite. Acest lucru ar putea nu doar să ofere o mai bună înțelegere a modului în care acești receptori controlează funcțiile corporale, ci și să deschidă noi căi pentru medicamente destinate unor boli fără tratamente disponibile.
Institutul pentru Designul Proteinelor de la UW Medicine și Skape Bio au condus un nou studiu care demonstrează pentru prima dată că inteligența artificială poate fi utilizată pentru a crea proteine concepute computațional ce pot activa sau bloca GPCR-urile.
Rezultatele studiului au fost publicate pe 21 mai în revista Nature.
„Designul proteinelor își reorientează perspectiva asupra modului în care proteinele se pliază, întrebându-se dacă putem imagina, cu ajutorul calculatoarelor AI, o proteină nouă care se leagă de o țintă într-un mod specific,” a declarat David Baker. El este directorul Institutului pentru Designul Proteinelor de la UW Medicine.
„Această lucrare ilustrează modul în care putem realiza acest lucru în mod repetat pentru diferite GPCR-uri, profitând de mișcarea lor dinamică pentru a le activa sau inactiva. Rezultatul este o abordare generalizată pentru a viza receptori biologic critici,” a adăugat Baker, profesor de biochimie la Universitatea din Washington și investigator la Howard Hughes Medical Institute.
Comutatorul de semnalizare al GPCR-urilor se află în adâncuri flexibile, ale căror forme le fac greu accesibile. Echipa a dezvoltat strategii de design specializate pentru a construi miniproteine (proteine cu mai puțin de 100 de aminoacizi) care pot pătrunde în aceste site-uri greu accesibile. Această abordare a permis generarea de molecule concepute pentru a activa sau bloca semnalizarea.
Prin țintirea unor stări specifice active sau inactive ale receptorilor, echipa a creat miniproteine care controlează cu precizie semnalizarea GPCR în celule, fie activând-o, fie oprind-o. Studiile structurale au arătat că mai multe dintre acestea se potriveau aproape perfect cu modelele lor de design. Într-un studiu pe șoareci, o miniproteină concepută a avut o performanță comparabilă cu un medicament utilizat clinic, dar cu mai puține efecte secundare.
„Medicii existenți, cum ar fi anticorpii, se leagă, dar adesea nu reușesc să activeze sau să blocheze semnalizarea GPCR,” a afirmat Edin Muratspahić, cercetător postdoctoral la Institutul pentru Designul Proteinelor și autor principal al studiului. „A vedea miniproteinele concepute computațional că nu doar se leagă, ci controlează cu adevărat semnalizarea GPCR în celule vii a fost un moment definitoriu pentru mine.”
Pentru a accelera descoperirea proteinelor concepute care vizează GPCR-urile, cercetătorii au inventat, de asemenea, un nou sistem de screening. Screening-ul tradițional este dificil pentru acești receptori, deoarece multe metode necesită purificarea, stabilizarea sau modificarea lor, ceea ce poate schimba semnalizarea. Prin lucrul direct în celule umane vii, noul sistem poate testa zeci de mii de proteine împotriva GPCR-urilor, menținând receptorii în membrana celulară.
Institutul pentru Designul Proteinelor este dedicat transpunerii descoperirilor sale rapide în cercetarea științifică bazată pe AI în soluții care îmbunătățesc viețile. Skape Bio a fost fondată pentru a revoluționa dezvoltarea terapeuticelor GPCR prin biologice concepute.
Construit de fondatori din Baker Lab și ecosistemul BioInnovation Institute din Copenhaga, compania unifică designul AI adaptat GPCR-urilor, un sistem de screening proprietar în celule umane, producția de proteine și farmacologie într-o singură platformă. Scopul său este de a crea candidați pentru medicamente destinate bolilor metabolice, inflamatorii și neurologice, vizând GPCR-uri care au rămas în mare parte inaccesibile pentru descoperirea tradițională a medicamentelor.
„Metodele pe care le împărtășim în acest nou studiu formează foaia de parcurs pentru realizarea unui design complet computațional al ligandilor proteici pentru orice GPCR,” a spus Christoffer Norn, autor corespunzător și co-fondator al Skape Bio. „Una dintre marile forțe ale Institutului pentru Designul Proteinelor este capacitatea sa de a-și avansa rapid cercetările din mediul universitar către start-up-uri care pot duce această muncă mai departe către un impact real.”
„La Skape Bio,” a adăugat Norn, „realizăm acest impact prin maturizarea metodelor și abordărilor necesare pentru a livra terapii pentru pacienți în cadrul unei game largi de boli în care GPCR-urile sunt recunoscute ca ținte eficiente, dar pentru care medicamentele nu au fost disponibile anterior.”
Printre colaboratorii studiului s-au numărat BioInnovation Institute, Universitatea Monash, Laboratorul MRC de Biologie Moleculară, Universitatea Johns Hopkins, Universitatea din Carolina de Nord, Novo Nordisk, Lundbeck, Universitatea din Oregon, Indian Institute of Technology Kanpur și Eurofins DiscoverX.
Pe lângă validarea structurală, lucrarea raportează profilarea selectivității, optimizarea farmacocineticii și date in vivo care susțin potențialul terapeutic al modulatorilor GPCR concepuți.
