Myotonia ar putea avea un impact semnificativ asupra distrugerii musculare, mai mult decât se credea anterior
Cercetările asupra distrofiei miotonice de tip 1 (DM1) s-au concentrat timp de decenii pe cauza genetică a bolii: o mutație care produce o formă toxică de ARN, perturbând procesarea normală a mii de mesaje genetice în interiorul celulelor.
Deși oamenii de știință au realizat că această perturbare extinsă contribuie la boală, nu era clar care modificări sunt cele mai responsabile pentru slăbiciunea musculară progresivă și atrofia resimțită de persoanele afectate de DM1.
Un nou studiu publicat în Nature Communications sugerează că un simptom emblematic al bolii, rigiditatea musculară, cunoscută sub numele de myotonia, ar putea juca un rol mult mai important în deteriorarea musculară decât s-a recunoscut anterior.
„Descoperirile noastre sugerează că myotonia nu este doar un simptom incomod pe care oamenii îl experimentează”, a declarat John Lueck, asociat profesor de farmacologie și fiziologie la Universitatea din Rochester și autor senior al studiului. „Se pare că amplifică efectele dăunătoare ale bolii asupra mușchilor. Când am eliminat myotonia în modelul nostru de șoarece, nu doar că am îmbunătățit relaxarea musculară; am observat mușchi mai sănătoși în general.”
Aceste constatări sugerează că terapiile menite să reducă myotonia ar putea ajuta la păstrarea funcției musculare, complementând tratamentele emergente destinate să abordeze cauza genetică a bolii.
DM1 este cea mai comună formă de distrofie musculară la adulți. Această afecțiune ereditară provoacă slăbiciune musculară progresivă, atrofie musculară, relaxare lentă după contracția musculară, anomalii ale ritmului cardiac, cataractă, somnolență excesivă în timpul zilei și o serie de alte simptome.
Bola începe cu o expansiune anormală a segmentelor repetate de ADN în gena DMPK. În loc să producă o proteină defectuoasă, această mutație creează o moleculă de ARN toxic care captează proteinele necesare procesării corecte a instrucțiunilor genetice. Drept urmare, sute până la mii de gene sunt „splice”-uite incorect, producând versiuni anormale de proteine în întregul corp. Cercetările desfășurate timp de decenii de neurologul Charles Thornton au ajutat la stabilirea modului în care acest ARN toxic perturbă splicingul normal al ARN-ului și provoacă boala.
Unul dintre cele mai importante gene afectate exprimă un canal de clor care ajută mușchii să se relaxeze după contracție. Când acest canal este perturbat, mușchii devin electric hiperactivi, producând relaxarea întârziată cunoscută sub numele de myotonia.
Majoritatea cercetărilor s-au concentrat pe eliminarea ARN-ului toxic în sine, iar mai multe terapii vizate pe ARN avansează spre utilizarea clinică. Lueck și colegii săi au dorit să răspundă la o întrebare diferită: odată ce myotonia se dezvoltă, reflectă pur și simplu boala sau contribuie activ la agravarea deteriorării musculare?
Lucrările anterioare ale echipei de la Universitatea din Rochester au sugerat un răspuns. Aceștia au descoperit că atunci când myotonia apărea împreună cu un alt defect de splicing care afecta canalele de calciu, boala musculară devenea dramatic mai gravă la șoareci. Tratând acei șoareci cu medicamente blocante ale canalelor de calciu, s-au inversat multe dintre efecte. Această descoperire sugerează că hiperexcitabilitatea musculară ar putea contribui direct la degenerarea musculară.
„Am petrecut ani încercând să înțelegem care dintre numeroasele modificări de splicing sunt cele mai importante”, a spus Lueck. „Acest studiu ne-a permis să izolăm una dintre aceste modificări și să ne întrebăm ce se întâmplă când eliminăm permanent myotonia, lăsând procesul bolii la locul său.”
Pentru a răspunde la această întrebare, cercetătorii au corectat genetic o porțiune critică a genei canalului de clor în modelul de șoarece cu DM1. Aceștia se așteptau să reducă rigiditatea musculară. În schimb, au observat îmbunătățiri în întreaga musculatură.
Șoarecii nu mai prezentau rigiditate musculară, dar generau o forță musculară mai mare, prezentau țesut muscular mai sănătos la microscop și experimentau îmbunătățiri generale în expresia anormală a genelor și splicingul ARN-ului. Descoperirile sugerează că myotonia ar putea acționa ca un „potențiometru” al bolii.
„ARN-ul toxic este încă prezent”, a spus el. „Dar myotonia pare să amplifice daunele care se produc în mușchi. Când am redus myotonia, multe aspecte ale sănătății musculare s-au îmbunătățit, chiar dacă nu am corectat mutația genetică inițială.”
Aceste descoperiri ar putea schimba modul în care cercetătorii abordează tratamentul DM1. Mai multe terapii experimentale aflate în dezvoltare sunt concepute pentru a elimina ARN-ul toxic care cauzează boala. Oamenii de știință au folosit de mult îmbunătățirile în myotonia ca un semn timpuriu că aceste terapii funcționează, deoarece canalul de clor este deosebit de sensibil la corectare.
Studiul nou sugerează că reducerea myotonia ar putea contribui semnificativ la îmbunătățirea sănătății musculare. Cu alte cuvinte, tratarea myotonia ar putea face mai mult decât a ameliora rigiditatea – ar putea ajuta efectiv la încetinirea sau reducerea deteriorării musculare cauzate de boală.
În același timp, medicamentele existente care reduc myotonia – inclusiv medicamente precum mexiletina și ranolazina – ar putea merita o atenție reînnoită. Deși aceste medicamente pot îmbunătăți rigiditatea musculară, efectele secundare limitează adesea utilizarea lor pe termen lung, iar multe persoane cu DM1 nu le primesc niciodată.
„Dacă putem dezvolta medicamente mai sigure, mai bine tolerate pentru myotonia, acestea ar putea deveni un complement important pentru terapiile bazate pe ARN – sau ar putea oferi beneficii semnificative pentru pacienții care nu au acces la aceste tratamente avansate”, a declarat Lueck.
