Nouă medicamente pentru obezitate promit pierderi semnificative în greutate în teste inițiale
Cercetătorii conduși de expertul în metabolism, Prof. Timo D. Müller, de la Helmholtz Munich, au dezvoltat o nouă strategie pentru tratarea obezității și diabetului de tip 2.
Această abordare utilizează o moleculă hibrid special concepută, care profită de binecunoscuta cale de semnalizare GLP-1/GIP pentru a facilita intrarea în celule. Odată ce molecula intră, aceasta livrează un compus metabolic suplimentar direct acolo unde este necesar.
În teste de laborator, șoarecii tratați cu acest compus au consumat mai puține alimente, au pierdut mai mult în greutate și au arătat un control mai bun al glicemiei decât cei care au primit tratamente standard de comparație. Rezultatele au fost publicate ca un studiu preclinic în revista Nature.
Limitele terapiilor actuale bazate pe GLP-1
Terapiile moderne cu incretine, care mimează semnalele naturale de sațietate și de control al glicemiei (GLP-1/GIP), au îmbunătățit semnificativ opțiunile de tratament pentru obezitate și diabet de tip 2. Cu toate acestea, cercetătorii caută modalități de a îmbunătăți și mai mult aceste terapii. Un obiectiv este adăugarea de medicamente care îmbunătățesc modul în care celulele răspund la insulină, ajutând glucoza să se deplaseze mai eficient din sânge în țesuturi.
Provocarea constă în faptul că multe dintre aceste medicamente suplimentare afectează întregul corp, nu doar celulele țintă specifice, ceea ce crește probabilitatea de efecte secundare. „Întrebarea noastră de bază a fost: cum putem îmbunătăți activitatea incretinelor fără a crea o a doua sursă activă sistemic de efecte secundare?” spune Müller, Director al Institutului pentru Diabet și Obezitate (IDO) la Helmholtz Munich, Profesor la Universitatea Ludwig Maximilian din München (LMU) și cercetător la Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD).
Designul „Etichetei de adresă cu încărcătură”
Pentru a rezolva această problemă, echipa a conceput ceea ce ei descriu ca o „eticheta de adresă cu încărcătură”. Aceștia au combinat chimic un compus bazat pe incretine cunoscut cu un alt medicament numit lanifibranor, un agonist pan-PPAR.
Partea de incretin se leagă de receptorii GLP-1 sau GIP de pe suprafața celulelor, permițând moleculei hibride să intre. Odată ce este în interior, componenta secundară activează PPAR-urile, care funcționează ca „comutatoare” în nucleul celular ce controlează genele implicate în metabolismul grăsimilor și zahărului. Acest design este destinat să concentreze efectul metabolic suplimentar în celulele care exprimă GLP-1R/GIPR, în loc să-l distribuie în întregul corp.
Un „Cal Trojan” livrează o doză mică
Funcțional, molecula vizează cinci căi simultan. Activează doi receptori pe suprafața celulei (GLP-1R și GIPR) și angajează, de asemenea, trei „comutatoare” PPAR în interiorul celulei. Müller compară conceptul cu un „Cal Trojan”: componenta de incretin deschide ușa, iar medicamentul suplimentar acționează doar după ce intră în celulă.
„Un avantaj major este cantitatea,” afirmă Müller. „Pentru că componenta secundară nu este administrată separat și sistemic, ci „călătorește împreună” cu partea de incretin, poate fi utilizată la o doză care este cu ordini de magnitudine mai mică.” Această livrare țintită poate îmbunătăți eficacitatea, limitând în același timp efectele secundare legate de expunerea generală la medicamente.
Pierdere semnificativă în greutate și efecte asupra glicemiei în teste pe șoareci
În cazul șoarecilor cu obezitate indusă prin dietă, medicamentul hibrid a produs beneficii evidente. „Animalele au mâncat mai puțin și au pierdut mai mult în greutate decât în cazul unui coagonist GLP-1/GIP fără încărcătură,” spune Dr. Daniela Liskiewicz, lider de grup la IDO și co-autor principal împreună cu Dr. Aaron Novikoff. „În comparațiile directe, efectul a fost în parte chiar mai puternic decât cu un medicament bazat doar pe GLP-1.”
Aceste rezultate sugerează că abordarea face mai mult decât a adăuga un alt mecanism. Se pare că îmbunătățește efectul global al terapiei cu incretine, cel puțin în modelele animale.
Metabolism îmbunătățit și semnale de siguranță
Tratamentul a avut efecte nu doar asupra greutății corporale. Șoarecii au arătat și niveluri de glicemie mai bune și semne de o funcție insulinică îmbunătățită. În termeni simpli, insulina a fost mai eficientă în transportul glucozei din sânge în țesuturi, iar ficatul a eliberat mai puțină glucoză în circulație.
Cercetătorii au observat, de asemenea, că efectele secundare gastrointestinale comune au fost similare cu cele observate la medicamentele actuale cu incretine. Este important de menționat că nu au fost detectate semne de retenție de fluide sau anemie, care sunt probleme cunoscute asociate cu componenta adăugată de medicament.
Descoperiri timpurii cu potențial dincolo de pierderea în greutate
Datele sugerează, de asemenea, posibile beneficii pentru sănătatea inimii și a ficatului. Cu toate acestea, cercetătorii subliniază că aceste descoperiri provin dintr-un studiu preclinic. Rămâne incert dacă aceleași rezultate se vor observa la oameni, în special având în vedere că receptorul GIP diferă între șoareci și oameni.
„Vedem un principiu cu efecte puternice în modelul animal – acum sarcina este să optimizăm abordarea pentru oameni și să o avansăm spre clinică,” spune Müller. Acesta menționează că avansarea acestei lucrări va necesita colaborarea cu parteneri din industrie.
