O doză unică a inversat simptomele asemănătoare autismului la șoareci adulți în câteva ore
Un studiu realizat de UCLA Health pe șoareci a descoperit că inflamația în timpul sarcinii poate genera modificări durabile în urma asemănătoare autismului la descendenți.
Cercetătorii au constatat, de asemenea, că multe dintre efectele comportamentale și cerebrale rezultate pot fi îmbunătățite rapid în viața adultă, deși temporar, printr-o doză unică de rapamicină, un medicament care suprimă sistemul imunitar.
Studii anterioare au arătat că chiar și inflamația moderată în mijlocul sarcinii poate afecta descendenții în dezvoltare, provocând comportamente asemănătoare autismului, creșteri neobișnuite ale creierului, convulsii și o sensibilitate crescută la sunete obișnuite, atingere și alte experiențe senzoriale. Aceste efecte pot continua în viața adultă.
În noul studiu, publicat în Nature Communications, oamenii de știință de la UCLA au observat că o doză de rapamicină a îmbunătățit comunicarea cerebrală și comportamentul șoarecilor afectați în aproximativ două ore. Această reacție a fost mult prea rapidă pentru ca medicamentul să fi reparat modificările fizice subiacente ale creierului cauzate de inflamația maternă.
Cercetătorii au subliniat că rapamicina nu ar trebui considerată un tratament practic pentru aceste simptome la oameni. Beneficiile sale au fost temporare, utilizarea repetată poate fi toxică, iar studiul a fost realizat pe șoareci. În schimb, reacția rapidă a ajutat la dezvăluirea proceselor biologice care ar putea ghida dezvoltarea unor terapii mai sigure și mai țintite.
„Nivelul de normalizare funcțională atins într-un timp atât de scurt sugerează noi mecanisme prin care posibilele tratamente ar putea acționa”, a spus autorul principal al studiului Dr. Harley Kornblum. „Sugerează că creierul adult poate fi mai adaptabil decât am presupus, chiar și atunci când modificările structurale subiacente din dezvoltarea timpurie sunt încă prezente. Acest lucru ne îndreaptă spre circuitele funcționale ale creierului, nu doar spre structura sa fizică, ca țintă pentru viitoarele abordări terapeutice.”
Studii anterioare au arătat că copiii născuți din mame care experimentează inflamație în timpul sarcinii pot avea o probabilitate mai mare de a dezvolta trăsături asociate autismului. Acestea pot include comportamente repetitive, dificultăți în interacțiunea socială, creșterea creierului și procesarea senzorială alterată care persistă mai târziu în viață.
Rapamicina a produs, de asemenea, îmbunătățiri în studii anterioare pe șoareci privind autismul. Medicamentul acționează parțial prin reducerea activității în calea mTOR, un sistem de semnalizare biologică care reglează creșterea și proliferarea celulară. Activitatea excesivă a mTOR a fost legată de unele condiții asociate autismului.
Cu toate acestea, oamenii de știință nu știau dacă efectele cerebrale cauzate de inflamația maternă ar putea fi încă modificate în viața adultă. De asemenea, nu era clar dacă rapamicina acționa prin repararea treptată a structurii cerebrale sau prin producerea de schimbări mai rapide în modul în care funcționează circuitele cerebrale.
Pentru a investiga, cercetătorii au expus șoarecii gravide unui stimul inflamator ușor la începutul sarcinii. Doza a fost suficient de mică încât mamele să nu devină semnificativ bolnave.
Descendenții lor au dezvoltat ulterior inflamație persistentă atât în creier, cât și în restul corpului. Aceștia au prezentat, de asemenea, o creștere moderată a creierului, semnalizare excesivă prin calea mTOR, comunicare slab organizată între rețelele funcționale ale creierului și comportamente asociate autismului.
Cercetătorii au administrat apoi o doză unică de rapamicină descendenților adulți. Îmbunătățirile au apărut în aproape toate măsurătorile examine.
Neuroni care fuseseră activi în mod neobișnuit au început să tragă mai normal. Animalele au devenit mai puțin vulnerabile la convulsii. Regiuni ale creierului care nu comunicau corespunzător s-au îndreptat spre modele mai tipice. Comportamentele repetitive, sensibilitatea senzorială și reacțiile excesive la stimulii senzoriali au scăzut, de asemenea.
Toate aceste schimbări au apărut în aproximativ două ore. Deoarece remodelarea fizică a sinapselor cerebrale durează în general mai mult, oamenii de știință au concluzionat că rapamicina a schimbat funcția cerebrală în loc să reconstruiască structura subiacente a creierului.
„Aceste rezultate redefineste modul în care simptomele asociate autismului ar putea fi tratate. Dacă creierul adult rămâne capabil de normalizare funcțională, atunci unele trăsături de autism pot fi abordate cu succes fără a necesita corectarea diferențelor structurale subiacente”, a declarat autorul principal al lucrării Dr. Janel Le Belle.
Pentru a determina cum a acționat rapid medicamentul, echipa a analizat activitatea genelor în celulele cerebrale înainte și după tratament.
Rapamicina a inversat modelele anormale ale expresiei genelor implicate în autism, epilepsie și funcția canalelor ionice. Cele mai puternice efecte au apărut în neuronii excitatori, care stimulează activitatea în rețelele cerebrale.
Aceasta sugerează că medicamentul a restabilit rapid un echilibru mai sănătos în excitabilitatea neuronală, în loc să repare diferențele structurale formate în timpul dezvoltării timpurii.
Rezultatele indică mai multe posibile ținte pentru viitoarele tratamente, inclusiv activitatea căii mTOR, organizarea rețelelor cerebrale și echilibrul excitației între neuroni. Astfel de abordări ar putea aborda potențial simptome specifice ale autismului, inclusiv supraresponsivitatea senzorială, care este comună și adesea dificil de tratat.
Dr. Neil Harris a avertizat că beneficiile nu au durat. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că tratamentele zilnice au devenit mai puțin eficiente după câteva săptămâni, pe măsură ce șoarecii dezvoltau toleranță.
Această limitare, împreună cu toxicitatea potențială a rapamicinei și natura experimentelor pe animale, face ca medicamentul să fie inadecvat pentru utilizare extinsă la oameni. „Aceasta ne îndreaptă spre noi ținte terapeutice, cum ar fi neuromodularea circuitelor senzoriale sau echilibrarea inhibiției și excitației neuronale, mai degrabă decât spre rapamicina însăși ca tratament”, a spus Harris.
