Studiul dezvăluie mecanismele rezistenței la inhibitori KRAS în cancerul colorectal
Un nou studiu preclinic realizat de cercetători de la The University of Texas MD Anderson Cancer Center și Weill Cornell Medicine a descoperit mecanisme genetice și adaptative de stare celulară care determină rezistența la inhibitorii KRAS în rândul pacienților cu cancer colorectal cu mutații KRAS.
Aceste descoperiri sugerează că țintirea răspunsurilor inflamatorii timpurii prin adăugarea blocării TBK1 la inhibarea KRAS ar putea fi o strategie promițătoare pentru a depăși rezistența la tratament.
Studiul, publicat astăzi în Cancer Cell, a fost co-condus de Salvador Alonso Martinez, M.D., profesor asistent de Oncologie Medicală Gastrointestinală la UT MD Anderson, și Kevan Chu, un student la Weill Cornell Medicine. Lukas Dow, Ph.D., profesor de medicină la Weill Cornell Medicine, a fost coautor corespondent alături de Alonso Martinez.
Cercetările au identificat schimbările genetice și de stare celulară pe care tumorile colorectalale le folosesc pentru a scăpa de inhibarea KRAS. Țintirea răspunsului inflamator adaptat timpurie ar putea fi cheia pentru a opri rezistența și a îmbunătăți eficiența terapiilor KRAS pentru acești pacienți.
Salvador Alonso Martinez, M.D., a declarat: „Descoperirile noastre au dezvăluit modificările genetice și de stare celulară pe care tumorile colorectalale le utilizează pentru a scăpa de inhibarea KRAS.”
Ce sunt mutațiile KRAS?
KRAS este cel mai frecvent gen asociat cu mutații în cancerul colorectal, cu mutații identificate în aproape jumătate dintre toate cazurile. Cu toate acestea, doar o fracțiune din cancerul KRAS-mutant răspunde la tratamentul cu inhibitorii KRAS adagrasib și sotorasib, iar pacienții au adesea răspunsuri de scurtă durată și un prognostic slab. Studiile au sugerat că tratamentul ar putea provoca mutații secundare în căile de semnalizare, care ar putea contribui la această rezistență, dar rămâne neclar.
Pentru a înțelege mai bine, cercetătorii au folosit secvențierea genelor țintă și transcriptomica spațială la nivel de celulă unică pentru a examina probe clinice corespunzătoare pacienților, colectate înainte și în timpul tratamentului cu inhibitorii KRAS, precum și în timpul progresiei bolii. De asemenea, au testat modele preclinice organoide care erau rezistente la inhibitorii KRAS.
Ce au învățat cercetătorii despre rezistența la inhibitorii KRAS?
Cercetătorii au descoperit că, deși unele celule rezistente dobândesc mutații secundare, altele își schimbă comportamentul sau starea celulară pentru a supraviețui. Aceasta înseamnă că rezistența nu provine dintr-o singură sursă, ci din factori genetici și non-genetici care coexistă adesea în aceeași tumoră.
În probele timpurii de pacienți aflate în tratament, investigatorii au observat că inhibitorii KRAS determină un răspuns de alarmă timpurie în celulele canceroase, activând semnalele inflamatorii pentru a le ajuta să se adapteze și să supraviețuiească.
Blocarea TBK1 a redus acest răspuns inflamator timpurie și a depășit rezistența la tratament în modelele preclinice, sensibilizând celulele la inhibarea KRAS.
Ce înseamnă aceasta pentru pacienții cu cancer colorectal KRAS-mutant?
Studiul sugerează că țintirea răspunsurilor inflamatorii timpurii ar putea oferi o abordare mai durabilă decât concentrarea exclusiv pe mutațiile genetice secundare. Deși sunt necesare studii clinice suplimentare, combinațiile care asociază inhibitorii KRAS cu blocarea TBK1 ar putea reprezenta o abordare terapeutică promițătoare pentru a ajuta la prevenirea sau întârzierea rezistenței la pacienții cu cancer colorectal KRAS-mutant.
