O nouă țintă genetică aduce speranțe în tratarea cardiomiopatiei fatale la sugari
Cercetătorii de la Keck School of Medicine din cadrul USC au realizat un progres semnificativ în înțelegerea și, posibil, tratamentul unei cardiomiopatii rare (boală a mușchiului cardiac) care se manifestă de la naștere.
Această afecțiune, cunoscută sub numele de cardiomiopatia asociată cu AARS2, este determinată de mutații moștenite în gena alanyl-transfer RNA (tRNA) synthetase 2 (AARS2) și este adesea fatală în primele 12 luni de viață. Actualmente, nu există tratament sau leac pentru această boală.
În trecut, eforturile de tratare a cardiomiopatiei asociate cu AARS2 s-au concentrat pe repararea mutațiilor din gena AARS2. Un nou studiu sugerează că o altă genă, PCBP1, ar putea oferi o alternativă pentru intervenție.
Deși PCBP1 nu este gena cauzatoare a bolii, cercetătorii au descoperit că aceasta ajută la controlul modului în care funcționează gena AARS2 neafectată în celulele cardiace, făcând din aceasta o nouă țintă de intervenție pentru a preveni deteriorarea inimii. În experimentele efectuate pe șoareci și celule umane de inimă cultivate în laborator, s-a constatat că dezactivarea PCBP1 reproduce caracteristici esențiale ale bolii. De asemenea, s-a descoperit cum se produce deteriorarea, inclusiv prin perturbarea mitocondriilor, care generează energia necesară celulelor.
Aceste descoperiri sugerează că țintirea PCBP1 ar putea ajuta la restabilirea unei funcții mai sănătoase a AARS2 în celulele cardiace. Cercetarea a fost parțial finanțată de National Institutes of Health și a fost recent publicată în revista Nature Cardiovascular Research.
„Aceasta este prima dată când PCBP1 a fost asociată cu această boală. Am reușit să urmărim efectele sale asupra AARS2 până la nivel molecular, ceea ce ne oferă dovezi solide că PCBP1 poate influența modul în care se dezvoltă această boală”, a declarat Yao Wei Lu.
Pe lângă deschiderea unor noi căi pentru tratarea cardiomiopatiei asociate cu AARS2, descoperirile ar putea avea o relevanță mai largă. Multe alte boli rare care afectează inima, creierul și alte organe prezintă, de asemenea, probleme legate de mitocondrii. Prin arătarea modului în care aceste defecțiuni apar la nivel genetic și celular, studiul ar putea indica noi strategii de tratament pentru o gamă largă de tulburări.
PCBP1, abreviere pentru poli(rC)-binding protein 1, codifică o proteină cu același nume. Atunci când funcționează corect, această proteină ajută la procesarea mesajelor genetice care indică celulelor cum să funcționeze. Când PCBP1 lipsește, acest proces poate fi perturbat.
În studiul pe șoareci, Lu și colegii săi au folosit o abordare genetică care le-a permis să elimine PCBP1, dar doar în celulele mușchiului cardiac. Aceasta le-a permis să izoleze rolul genei în dezvoltarea și boala inimii.
Cercetătorii au identificat apoi o succesiune de evenimente ce leagă PCBP1, AARS2 și boala mușchiului cardiac. Atunci când PCBP1 lipsește, mesajul genetic din AARS2 este procesat incorect într-un mod care seamănă foarte mult cu cardiomiopatia asociată cu AARS2 observată la pacienții umani. Rezultatul este că activitatea mitocondrială este perturbată, reducând aprovizionarea celulelor cu energie. Într-o încercare de compensare, celulele cardiace activează semnale de stres care cauzează daune suplimentare.
Cercetătorii au folosit, de asemenea, celule stem pluripotente induse (iPSCs), celule adulte reprogramate, pentru a crea celule musculare cardiace în laborator. Atunci când au dezactivat PCBP1, au observat efecte similare asupra mitocondriilor, sugerând că același proces are loc și în celulele umane.
Pe lângă dezvăluirea detaliilor esențiale despre mecanismul din spatele cardiomiopatiei asociate cu AARS2, studiul a generat un model de șoareci al condiției, ceea ce ar trebui să faciliteze cercetarea ulterioară. Lu și echipa sa explorează acum posibile tratamente atât pe șoareci, cât și pe iPSCs.
Ei investighează, de asemenea, dacă o abordare similară ar putea ajuta la tratarea altor boli în care problemele mitocondriale afectează inima, creierul, plămânii sau rinichii. „Credem că ceea ce am descoperit în inimă poate fi aplicat și la multe dintre aceste organe, deoarece cauza de bază – disfuncția mitocondrială – este aceeași”, a spus Lu.
