O proteină asociată cu tinerețea inversează modificările microgliale legate de vârstnicie la șoareci
Cercetătorii de la Icahn School of Medicine de la Mount Sinai au identificat un rol al proteinei asociate cu tinerețea, TIMP2, în sprijinirea funcției sănătoase a microgliei, celulele imune rezidente ale creierului.
Într-un studiu publicat pe 12 august în Nature Communications, s-a constatat că pierderea TIMP2 a determinat microglia să dezvolte mai multe caracteristici asociate cu îmbătrânirea și neurodegenerarea. În schimb, restabilirea TIMP2 în sângele șoarecilor în vârstă a îmbunătățit capacitatea microgliei de a curăța resturile și a redus markerii moleculare asociați cu inflamația și alte stări maladaptive.
Aceste descoperiri oferă noi perspective asupra modului în care factorii asociați tinereții pot influența creierul în procesul de îmbătrânire și sugerează că TIMP2 ar putea ajuta la menținerea funcției imune sănătoase în creier pe măsură ce organismele îmbătrânesc.
Îmbătrânirea reprezintă cel mai puternic factor de risc cunoscut pentru boala Alzheimer și alte tulburări neurodegenerative, însă schimbările biologice care fac creierul îmbătrânit mai vulnerabil la boli nu sunt pe deplin înțelese. Microglia joacă un rol esențial în menținerea sănătății creierului prin curățarea resturilor celulare, sprijinirea circuitelor neuronale și răspunsul la leziuni. Totuși, odată cu înaintarea în vârstă, microglia pot deveni mai puțin eficiente și pot adopta stări care pot contribui la inflamație și la o funcție cerebrală afectată.
„TIMP2 facilitează funcția sănătoasă a celulelor imune ale creierului”, a declarat Joseph M. Castellano. „Prin sprijinirea capacității microgliei de a curăța resturile și de a limita răspunsurile maladaptive, TIMP2 poate ajuta la restabilirea aspectelor funcției microgliale care devin compromise odată cu vârsta. Deoarece lucrările noastre anterioare au identificat TIMP2 ca un regulator al plasticității sinaptice prin matricea extracelulară, aceste descoperiri sugerează că acest factor se află la intersecția mai multor procese critice pentru funcția normală a creierului.”
Cercetătorii, inclusiv autoarea principală Brittany Hemmer, au folosit multiple modele de șoareci pentru a investiga modul în care TIMP2 influențează biologia microglială în creierele sănătoase și îmbătrânite. Aceștia au inclus șoareci care nu aveau TIMP2 în întreg organismul, precum și șoareci din care TIMP2 a fost eliminat selectiv din microglie sau neuroni. Echipa a profilat expresia genelor folosind secvențierea ARN de nuclei unici din creier și a aplicat, de asemenea, tehnici avansate de imaging și o tehnică de prelevare a creierului numită microdializă in vivo, precum și teste funcționale pentru a examina efectele TIMP2 asupra stărilor microgliale și gestionării resturilor.
Au constatat că eliminarea TIMP2 a determinat microglia să prezinte caracteristici asociate frecvent cu îmbătrânirea și leziunile cerebrale. Acestea au inclus modificări în markerii de activare celulară, o capacitate afectată de a curăța resturile celulare și semnături moleculare asociate cu senescența celulară. Pierderea TIMP2 a fost, de asemenea, însoțită de creșterea nivelurilor proteinelor inflamatorii și legate de stres în mediul extracelular al creierului, măsurate prin microdializă in vivo.
Ulterior, cercetătorii au testat dacă suplimentarea cu TIMP2 ar putea inversa unele dintre aceste modificări legate de vârstă. Au administrat injecții sistemice de TIMP2 șoarecilor îmbătrâniți și au constatat că tratamentul a modificat microglia de la stări pro-inflamatorii și a îmbunătățit capacitatea acestora de a curăța resturile.
Aceste rezultate sugerează că TIMP2 ajută la reglarea modului în care microglia răspund la provocările din creier, sprijinind funcțiile care mențin un mediu neural sănătos și limitând răspunsurile potențial dăunătoare. Descoperirile indică, de asemenea, un posibil link molecular între factorii sistemici asociați cu tinerețea și funcția celulelor imune în creierul îmbătrânit.
„Deși sunt necesare studii suplimentare, această lucrare oferă noi perspective asupra modului în care factorii asociați cu tinerețea influențează căile implicate în îmbătrânirea creierului și tulburările neurologice legate de vârstă, care ar putea informa eventual strategiile terapeutice”, a adăugat Castellano.
Cercetătorii subliniază că studiul a fost realizat pe șoareci și că sunt necesare cercetări suplimentare pentru a determina dacă descoperirile se pot traduce în oameni și dacă TIMP2 sau căile pe care le reglează ar putea fi vizate pentru a modifica schimbările legate de vârstă în creier.
