Un studiu recent evidențiază modificări cerebrale comune în autism în perioada de dezvoltare timpurie
Deși sute de gene au fost asociate cu autismul, mecanismele moleculare și celulare precise care stau la baza acestuia rămân în mare parte neclare.
Un studiu nou, publicat în revista Nature și condus de Gaia Novarino de la Institutul de Știință și Tehnologie Austria (ISTA), își propune să descopere aceste mecanisme și, în același timp, să pună bazele dezvoltării unor terapii medicale.
Condițiile din spectrul autismului, adesea abreviate ca ASD în literatura științifică și medicală, includ tulburări neurodezvoltamentale precum epilepsia sau dizabilitatea intelectuală. Modificările subiacente încep în timpul dezvoltării timpurii a creierului, iar primele semne devin adesea evidente în copilăria timpurie și pot persista pe parcursul vieții.
O întrebare esențială în acest domeniu a fost de mult timp dacă numeroasele cauze genetice ale ASD converg în final asupra acelorași modificări biologice în creier. Lena Schwarz și colegii săi din grupul lui Novarino de la ISTA, Universitatea Medicală din Viena, Universitatea din Viena și CeMM au găsit acum indicii.
Autismul este o tulburare genetică complexă. Deși unele cazuri sunt legate de mutații rare în gene individuale, altele implică o combinație mai largă de factori. „Aceasta face ca biologia să fie mult mai complexă”, explică Schwarz.
În cadrul proiectului său de doctorat, ea a investigat dacă diferitele mutații genetice asociate autismului ar putea afecta totuși dezvoltarea creierului în moduri înrudite. Comparând modificările moleculare în mai multe modele genetice și etape de dezvoltare, proiectul a avut ca scop identificarea punctelor de intersecție între aceste mutații și modul în care fiecare lăsase propria semnătură moleculară distinctă.
„Cu o astfel de privire de ansamblu, am dorit să înțelegem dacă diferitele cauze genetice ale autismului ar putea conduce totuși la efecte suprapuse și unde efectele lor diferă.” Aceasta a fost o sarcină descurajantă, care a implicat cantități cu adevărat imense de date.
A acum zece ani, o astfel de analiză ar fi fost de neconceput. Însă progresele tehnologice au făcut acum posibilă această abordare. Cercetătorii s-au folosit de o metodă cunoscută sub numele de secvențiere multi-omics la nivel de nucleu unic, un termen complex care poate fi explicat pe scurt.
„Nucleul unic” se referă la nucleul celulei, centrul de control al acesteia care conține ADN-ul său. Creierul conține multe tipuri de celule. Prin examinarea nucleilor individuali, cercetătorii pot distinge aceste tipuri de celule și pot analiza mai precis ce se întâmplă în interiorul lor.
„Multi-omics” înseamnă examinarea mai multor straturi de informații din interiorul nucleului: ADN-ul în sine, activitatea genelor prin intermediul ARN-ului și epigenomul – modificările chimice asupra ADN-ului care reglează dacă o genă este activată sau nu.
Această abordare oferă avantaje majore pentru întrebările ridicate de Schwarz și Novarino. În loc să lucreze cu probe de volum mare, echipa poate studia celule individuale pentru a determina care mutații afectează ce tipuri de celule și cum genele asociate autismului arată modele distincte în creier.
Pentru Schwarz, aceasta a însemnat analiza a peste 250 de probe care acoperă genele cu risc crescut de ASD din două regiuni diferite ale creierului – de la șoimi masculini și femele, aflați în diverse etape de dezvoltare.
Cercetătorii au descoperit că, deși genele afectate erau variate, aceleași tipuri de celule cerebrale și procesele moleculare au fost afectate în diferite modele, în special în timpul dezvoltării timpurii a creierului la șoimi. În același timp, fiecare model a arătat propria amprentă moleculară.
Aceste modificări au apărut, în principal, ca întârzieri temporare în maturarea și conectivitatea celulară, mai degrabă decât defecte permanente. La aproximativ două săptămâni după naștere, multe dintre aceste diferențe au început să dispară.
De asemenea, au descoperit că modificările în activitatea cerebrală reflectau procesele moleculare, iar șoimii femele au prezentat reacții diferite la mutațiile legate de ASD.
Privind spre viitor, ASD prezintă o diversitate genetică imensă, ceea ce îngreunează căutarea unei intervenții universale. Lucrările recente ale grupului Novarino subliniază schimbările comune în celulele cerebrale care apar în diferitele forme genetice ale ASD, indicând că există căi de dezvoltare comune care ar putea deveni ținte pentru intervenții timpurii.
„Descoperirile noastre pledează pentru abordări terapeutice care să fie specifice stadiului, sexului și traiectoriei. În loc să căutăm o singură intervenție universală, trebuie să ținem cont de momentul în care intervenim în dezvoltare, de sexul biologic al individului și de traiectoria genetică și moleculară specifică pe care o urmează acea persoană”, explică Novarino.
„Condițiile din spectrul autismului afectează mulți copii și familii din întreaga lume. Înțelegerea a ceea ce se întâmplă în creierele lor contează la două niveluri: ne adâncește cunoștințele despre dezvoltarea creierului uman într-un sens mai larg și ne aduce mai aproape de a putea oferi sprijin semnificativ acestor indivizi.”
