Redirecționarea resturilor tumorale moarte îmbunătățește rezultatele imunoterapiei cancerului
Pe măsură ce tumorile depășesc resursele de sânge și nutrienți sau răspund la tratamente precum chimioterapia și radioterapia, celulele individuale ale cancerului mor, expunând scheletul lor intern.
Aceste celule moarte reprezintă o sursă abundentă de proteine mutate, sau antigene, care pot marca celulele canceroase ca fiind diferite de cele sănătoase. Acesta este exact ceea ce sistemul imunitar are nevoie pentru a recunoaște o tumoră.
Cu toate acestea, o enigmă persistentă în imunologie este că multe cancere rămân slab recunoscute de sistemul imunitar, în ciuda prezenței unui număr mare de antigene potențial vizibile.
Caetano Reis e Sousa, șef al Laboratorului de Imunobiologie de la Crick, explică: „Aceasta dezvăluie un punct orb în imunitatea cancerului, unde prezența antigenelor nu este suficientă pentru a declanșa un răspuns eficient.”
Echipa lui Caetano a demonstrat anterior cum celulele imune specializate, numite celule dendritice, pot detecta celulele canceroase după ce componentele scheletului lor intern devin expuse. Totuși, doar o proporție foarte mică de celule imune are această capacitate – celulele dendritice convenționale de tip 1 (cDC1) sunt deosebit de eficiente în captarea materialului din celulele canceroase moarte și prezentarea acestuia către celulele T.
În cea mai recentă cercetare, publicată în Nature Cancer, echipa a valorificat această înțelegere pentru a promova imunitatea anti-cancer prin redirecționarea altor celule imune, mai abundente, pentru a prelua același rol.
Tom Castro Dopico, cercetător postdoctoral în laborator, a dezvoltat reagenți biologici care leagă F-actina din scheletul celulelor canceroase moarte de receptorii de pe celulele imune din apropiere, redirecționând astfel modul în care este gestionat acest material și declanșând un răspuns al celulelor T împotriva tumorii.
„Când am testat această abordare pe șoareci, acești anticorpi au redirecționat eficient celulele imune nespecializate pentru a prezenta o gamă mai largă de antigene tumorale, ducând la o creștere redusă a tumorii,” descrie el. „Acest efect a fost cel mai puternic atunci când a fost combinat cu chimioterapia sau radioterapia, care cresc cantitatea de material tumoral mort și, prin urmare, F-actina expusă.”
În opinia lui Caetano, abordarea acestui punct orb deschide noi căi pentru dezvoltarea tratamentelor de imunoterapie care să completeze metodele clinice existente. „Suntem interesați de modul în care terapiile ar putea fi rafinate, acordând o atenție mai mare la ceea ce lasă în urmă celulele moarte,” adaugă el. „Tratamentele precum chimioterapia și radioterapia creează deja cantități mari de resturi tumorale. Prin antrenarea sistemului imunitar să gestioneze acest material diferit, sperăm să amplificăm răspunsurile la tumori care altfel ar rămâne ascunse.”
În 2021, Caetano a co-fondat Adendra Therapeutics pentru a explora această oportunitate mai departe. Cu această nouă înțelegere a biologiei celulelor dendritice și o cale de remodelare a modului în care sistemul imunitar percepe cancerul, provocarea este acum să se rafineze în continuare reagenții anti-F-actină, cum ar fi anticorpii, pentru utilizare sigură la oameni și să se testeze dacă aceștia pot declanșa un răspuns consistent și de durată la pacienți.
Acești rezultati sunt promițători deoarece confirmă că multe dintre ceea ce este acum ignorat de sistemul imunitar în cancer poate fi redirecționat pentru a îmbunătăți imunitatea anti-tumorală.”
Extinderea imunității la antigenele tumorale s-a dovedit a fi necesară pentru eficacitatea celor mai multe abordări de imunoterapie pentru tratamentul cancerului. Antrenarea celulelor non-cDC1 pentru a îmbunătăți răspândirea epitopilor prezintă o oportunitate de a dezvolta tratamente de imunoterapie foarte țintite, fie ca agenți unici, fie în combinație cu alte terapii mediate de imunitate.
