Stresul oxidativ în creierul îmbătrânit inhibă enzimele esențiale
Cercetătorii de la Institutul Leibniz pentru Îmbătrânire – Fritz Lipmann Institute (FLI) din Jena au descoperit că stresul oxidativ în creierul îmbătrânit inhibă activitatea deubiquitylazelor.
Această clasă de enzime este esențială pentru reglementarea degradării proteinelor. Din cauza acestei inhibiții, etichetele de ubiquitin de pe proteine nu mai sunt eliminate eficient. Acest lucru poate afecta indirect funcția proteasomului, mecanismul central de degradare proteică al celulei. Este important de menționat că acest efect este reversibil: activitatea enzimatică poate fi restabilită in vivo prin intermediul antioxidanților. Studiul, publicat în „Nature Communications”, identifică astfel oxidarea proteinelor mediată de stresul oxidativ ca un proces chimic reversibil în îmbătrânirea creierului.
Pe măsură ce îmbătrânim, creierul suferă diverse modificări. Neuronii funcționează mai puțin eficient, iar sistemele de reglementare esențiale din interiorul celulelor devin dezechilibrate. Controlul calității proteinelor, care asigură că proteinele sunt procesate corespunzător, reciclate sau distruse, este afectat în mod special. Având în vedere acest context, cercetătorii de la Institutul Leibniz pentru Îmbătrânire – Fritz Lipmann Institute (FLI) și Universitatea de Sănătate și Medicină din Potsdam, împreună cu alți parteneri din Italia și Germania, au investigat cum stresul oxidativ cauzat de acumularea speciilor reactive de oxigen contribuie la oxidarea proteinelor și astfel afectează aceste procese în creierul îmbătrânit. Scopul a fost de a determina măsura în care acest stres interferează cu sistemele de control molecular ale celulelor și ce consecințe are asupra echilibrului proteinelor, cunoscut și sub numele de homeostazia proteinelor.
Accentul a fost pus pe modul în care stresul oxidativ afectează funcția deubiquitylazelor (DUBs). Aceste enzime îndepărtează etichetele de ubiquitin de pe proteine, reglementând astfel degradarea sau procesarea lor ulterioară. Odată cu îmbătrânirea, în celule apare un fel de „ruginit molecular”, adică acumularea de daune oxidative, care afectează în mod special aceste enzime sensibile. Studiul, publicat în „Nature Communications”, arată că stresul oxidativ și oxidarea proteinelor reduc în mod specific activitatea deubiquitylazelor fără a modifica însă cantitatea acestora. Acest lucru este cauzat de modificările chimice ale reziduurilor sensibile de cisteină ale enzimelor, care limitează funcția acestora. „Observăm că stresul oxidativ are un efect de reglementare, acționând ca o frână pentru a încetini în mod specific funcțiile centrale ale enzimelor,” explică Dr. Alessandro Ori, fost lider de grup la FLI și autor principal al studiului.
Consecințele se extind dincolo de proteinele individuale și afectează rețele întregi celulare, în special sistemul ubiquitin-proteasom, responsabil de degradarea proteinelor. Aceasta perturbă homeostazia proteinelor în creier.
Un aspect remarcabil este că aceste modificări apar foarte devreme în procesul de îmbătrânire, chiar înainte ca alte părți ale sistemului de degradare a proteinelor să fie afectate.
În ciuda disfuncției observate, inhibarea deubiquitylazelor nu este permanentă. În experimentele ulterioare, cercetătorii au demonstrat că inhibarea deubiquitylazelor poate fi reversată prin intermediul antioxidanților NACET (N-acetilcisteină etil ester). Această moleculă mică, activă ca antioxidant, servește în organism ca precursor al aminoacidului important cisteină, necesar, printre altele, pentru formarea glutationului, un antioxidant propriu al organismului. „Rezultatele noastre arată că inhibarea nu este o daună ireversibilă, ci mai degrabă o restricție reglată a funcției enzimelor,” explică Thorsten Pfirrmann, profesor de biochimie la Universitatea de Sănătate și Medicină din Potsdam și co-autor al studiului. Aceasta subliniază faptul că enzimele nu își pierd integritatea structurală, adică structura și compoziția lor fundamentală, din cauza inhibiției, ci își mențin aceasta. Activitatea lor este controlată de procese dependente de redox, adică de condițiile chimice din interiorul celulei.
Descoperirile cercetării sugerează că stresul oxidativ nu este doar un efect secundar al îmbătrânirii, ci influențează activ procesele cheie de reglementare din creier. Totodată, tratamentul cu NACET oferă o abordare potențială pentru a modula aceste procese în mod specific. „Am identificat o țintă timpurie în îmbătrânirea moleculară a creierului,” spun cercetătorii, „care ar putea fi importantă pentru stabilitatea controlului calității celulare.” Pe termen lung, aceste descoperiri ar putea ajuta la o mai bună înțelegere a dezvoltării bolilor neurodegenerative precum Alzheimer sau Parkinson, în care perturbările în degradarea proteinelor joacă un rol esențial. Studiile viitoare trebuie să demonstreze acum dacă restabilirea activității enzimelor are un impact asupra funcției cerebrale, cum ar fi memoria sau alte abilități cognitive în vârstnicie. Aceasta ridică întrebarea dacă modificările legate de vârstă în creier pot fi nu doar încetinite, ci și parțial inversate. Cercetările suplimentare sunt necesare pentru a determina dacă aceste constatări experimentale obținute pe șoareci îmbătrâniți și pe peștii killifish pot fi aplicate la oameni. Totuși, rezultatele oferă dovezi inițiale importante că procesele cheie ale îmbătrânirii cerebrale ar putea fi reversibile.
