Studiu identifică factori genetici care influențează severitatea encefalopatiei SYNGAP1
Encefalopatia SYNGAP1 este o afecțiune genetică rară pentru care nu există tratament, provocând epilepsie, dizabilitate intelectuală, întârziere psihomotorie și, frecvent, autism.
Aceasta este cauzată de mutații în gena SYNGAP1, care produce o proteină esențială pentru dezvoltarea cerebrală și cognitivă. Un studiu multicentric recent descrie variabilitatea largă a simptomelor clinice între pacienți și dezvăluie că severitatea bolii nu depinde exclusiv de gena SYNGAP1, ci și de alți factori genetici care pot modula expresia clinică a acesteia.
Studiul, publicat în revista Neurobiology of Disease, deschide noi căi pentru a înțelege mai bine cum variantele din gena SYNGAP1 influențează severitatea bolii, care prezintă manifestări clinice extrem de complexe și variabile. De asemenea, cercetarea a identificat patru variante noi ale genei SYNGAP1, extinzând înțelegerea noastră asupra bazei genetice a acestei afecțiuni, care afectează una din fiecare 16.000 de persoane.
Autorii principali ai studiului sunt Marina Mitjans, Bru Cormand și Ferran Casals, de la Facultatea de Biologie și Institutul de Biomedicină al Universității din Barcelona (IBUB), Institutul de Cercetare Sant Joan de Déu (IRSJD) și CIBER Area pentru Sănătate Mintală (CIBERSAM) și Area pentru Boli Rare (CIBERER); Àlex Bayés, de la Institutul de Cercetare Sant Pau (IR Sant Pau) și Universitatea Autonomă din Barcelona (UAB), și Àngels García-Cazorla, de la IRSJD.
Studiul subliniază, de asemenea, contribuția cercetătorilor Selena Aranda, Juliana Ribeiro și Alba Tristán.
Studiul examinează corelația genotip-fenotip în această afecțiune, adică modul în care modificările din gena SYNGAP1 se manifestă ca simptome clinice. Echipa a analizat o cohortă de 44 de pacienți, toți bine caracterizați clinic, din 16 spitale din Spania, fiecare având o mutație dominantă în gena SYNGAP1.
Una dintre descoperirile cheie ale studiului este că există o variabilitate clinică considerabilă între pacienți, chiar și atunci când aceștia împărtășesc mutații în aceeași genă.
„În al doilea rând – continuă el – a fost descoperit un link între caracteristicile genetice și simptome, deși acesta nu este direct și simplu”, afirmă Bru Cormand.
O altă descoperire semnificativă sugerează că severitatea bolii nu depinde doar de mutațiile din gena SYNGAP1, „ci și de alți factori genetici care pot influența prezentarea clinică”, subliniază Marina Mitjans.
Studiul a identificat, de asemenea, patru variante noi ale genei SYNGAP1, „care sunt probabil patogene și nu fuseseră descrise anterior; specific, variantele p.Ala591Pro, p.Val447Leufs*5, p.Thr674Profs*36 și p.Arg143Glnfs*9”, notează Ferran Casals. El adaugă că „în cazurile în care am putut analiza ADN-ul părinților, am putut confirma că aceste variante au apărut de novo; cu alte cuvinte, sunt mutații noi care nu au fost moștenite de la părinți.”
Una dintre întrebările esențiale ridicate de studiu a fost dacă tipul de variantă genetică poate prezice severitatea bolii. Deși această asociere este doar parțială, au fost identificate câteva modele semnificative. „De exemplu, știm că locația variantei în cadrul genei este un factor important. Mai specific, variantele situate în domeniul PH al genei sunt asociate cu un fenotip mai ușor, cu mai puține deficiențe de limbaj, mai puține cazuri de epilepsie și o severitate generală mai scăzută”, spune Bru Cormand.
„Din acest motiv, sugerăm că o corelație între genotip și fenotip există în această encefalopatie, dar este complexă. Nu este doar o chestiune de care variantă este prezentă, ci și de unde este localizată și de contextul genetic general al pacientului”, adaugă Cormand.
Un alt rezultat semnificativ este că pacienții cu aceeași mutație SYNGAP1 pot prezenta manifestări clinice foarte diferite. „Această descoperire sugerează că severitatea bolii nu depinde exclusiv de mutația specifică SYNGAP1, ci probabil și de alți factori genetici modificatori”, afirmă Mitjans și Casals.
De asemenea, merită menționat că două treimi dintre pacienții afectați de această encefalopatie au fost diagnosticați și cu autism. „Din acest motiv, discutăm despre una dintre formele monogenice ale tulburării spectrului autist, care este de obicei de origine poligenică”, punctează echipa.
Pentru a obține aceste rezultate, echipa a analizat datele de secvențiere a întregului genom, acoperind toate exoanele la mulți dintre pacienți, adică aproximativ 200.000 de segmente care cuprind aproximativ 40 de milioane de nucleotide.
„Aceste secvențe au permis detectarea, în plus față de alterarea genei SYNGAP1, a altor mutații în gene ale căror produse interacționează cu proteina SYNGAP1, cum ar fi SHANK1, SHANK3 și NLGN2, printre altele. În general, pacienții cu mutații rare în aceste gene par să prezinte o formă mai severă a bolii”, conchid cercetătorii.
