Studiul dezvăluie modul în care celulele leucemiei invadează plămânii și provoacă dificultăți respiratorii
Conducerea cercetării de către specialiști de la NYU Langone Health a dus la descoperirea modului în care celulele canceroase din sânge pătrund în plămâni, provocând deteriorarea țesutului și dificultăți severe de respirație.
Publicat online pe 29 iunie în revista Nature Immunology, studiul se concentrează pe leucemia mieloidă acută (AML), o formă de cancer în care celulele din măduva osoasă, care ar trebui să devină celule sanguine, încep să se multiplice anormal.
Insuficiența respiratorie este o complicație frecventă în stadiile incipiente ale AML, cauzată de infiltrarea celulelor canceroase în plămâni, dar acest proces a fost puțin înțeles până acum. Cercetătorii subliniază că reducerea crizelor respiratorii timpurii este esențială pentru a oferi timp terapiei AML să devină eficientă.
Prin examinarea secțiunilor de țesut pulmonar de la șoareci și biopsiilor de țesut de la pacienți cu „implicare” pulmonară în AML, autorii studiului au descoperit că celulele canceroase AML pătrund în plămâni prin pereții subțiri ai vaselor de sânge alveolare, scurgându-se în țesutul conjunctiv (stroma). Odată ajunse acolo, celulele AML modifică structura stromei prin creșterea numărului de fibroblaste, celule care produc colagenul necesar pentru forța și elasticitatea necesare respirației.
Activitatea excesivă a acestor celule face ca țesutul să devină asemănător cu cicatricea (fibroză), ceea ce îngreunează respirația.
Testele efectuate în cadrul studiului au arătat că modificările structurale induse de AML influențează amestecul de celule imune din plămâni, cu o deplasare de la populațiile de celule care atacă celulele canceroase (de exemplu, limfocitele) către celulele mieloide care reduc atacul imunitar. Studiul a mai arătat că prezența celulelor AML a fost asociată cu o scădere semnificativă a numărului de aerocite endoteliale capilare, celule care permit plămânilor să furnizeze oxigen în fluxul sanguin ca parte a procesului de respirație.
„A existat o lipsă de înțelegere în domeniul nostru în ceea ce privește modul în care celulele leucemiei invadează plămânii, de ce provoacă crize respiratorii și de ce steroizii contracarează acest lucru într-o oarecare măsură. Rezultatele noastre descriu pentru prima dată ținte moleculare specifice care reduc infiltrarea pulmonară, ceea ce poate duce la dezvoltarea unor clase de medicamente mai bine adaptate”, a declarat Iannis Aifantis.
O altă descoperire importantă a rezultat din analiza echipei de cercetare a cazurilor anterioare de AML. Tratamentul cu steroizi este adesea utilizat atunci când un pacient are o criză respiratorie, bazându-se pe estimările sau experiența medicilor, mai degrabă decât pe rezultate științifice. În analiza lor, cercetătorii au constatat că toți pacienții tratați cu prednisone atunci când respirația lor s-a agravat din cauza infiltrării pulmonare leucemice au prezentat o îmbunătățire dramatică a funcției respiratorii în termen de 12 ore.
În prezent, cercetătorii explorează noi mecanisme care devin ținte pentru medicamente. Deoarece celulele AML apar din măduva osoasă, studiile anterioare au examinat relația acestora cu celulele imune din măduvă, dar nu și în plămâni. În studiul actual, cercetătorii au combinat experimente de celule unice, spațiale și funcționale pentru a descifra interacțiunile dintre AML și microambientul său din plămâni.
De exemplu, au utilizat transcriptomica la nivel de celulă unică, o tehnică care măsoară activitatea genelor în celule individuale. Capturând semnalele genetice active (de exemplu, secvențele de mARN) ale miilor de celule simultan, se dezvăluie diversitatea celulară și se identifică tipuri rare de celule. De asemenea, au folosit transcriptomica spațială pentru a cartografia exact locurile din țesuturi unde genele erau active, deoarece celulele se comportă diferit în funcție de vecinătățile lor.
Prin cartografierea interacțiunilor dintre tipurile de celule din plămânii leucemici, echipa a identificat două proteine ca fiind responsabile pentru inflamația pulmonară extinsă care interferează cu respirația. Una dintre ele a fost galectina-9, care se leagă de moleculele de zahăr de pe suprafața celulelor și le ajută să comunice. Cealaltă a fost receptorul proteic interleukină-33 (IL-33) de pe suprafața celulelor leucemice. Această proteină transmite semnalele în țesutul pulmonar deteriorat atunci când se leagă de receptorul său.
Cercetătorii au descoperit că celulele AML produc mai mult galectin-9 din cauza inflamației și a interacțiunilor celulelor în plămânii infiltrați. De asemenea, niveluri mai mari de semnalizare a receptorului IL-33 au fost prezente în plămânii pacienților cu AML.
Autorii studiului au demonstrat că blocarea acțiunii uneia dintre aceste căi de semnalizare oprește infiltrarea celulelor AML în plămâni prin afectarea atât a celulelor imune, cât și a celulelor canceroase. În acest sens, un studiu clinic de fază 1 (NCT05829226) testează dacă un tratament cu anticorpi de primă generație care vizează galectina-9 poate combate AML.
„Rezultatele noastre oferă dovezi pentru prima dată că tratamentul timpuriu cu steroizi ar trebui să devină o guideline de tratament în domeniu care salvează vieți”, a declarat Varvara Paraskevopoulou. „Pasul nostru următor este să determinăm dacă blocarea galectinei-9, combinată cu chimioterapia standard sau terapiile țintite, oferă un plus de valoare în setările clinice.”
Asociația Americană a Cancerului estimează că în 2026 vor fi diagnosticați 23.000 de oameni cu AML și că 11.500 vor muri din cauza acestei boli.
