Studiul oferă explicații despre impactul unei boli neurologice rare asupra regiunilor specifice ale creierului
Numeroase boli neurologice afectează zone specifice ale creierului, deși proteina dăunătoare implicată este prezentă în întregul creier.
Cercetătorii de la Texas Children’s Duncan Neurological Research Institute și Baylor College of Medicine au raportat în jurnalul „Genes & Development” noi dovezi care explică aceste diferențe în vulnerabilitatea țesutului cerebral.
Colaborând cu modele animale ale ataxiei spinocerebeloase de tip 1 (SCA1), echipa a demonstrat că diferitele forme și niveluri ale proteinelor partener implicate în boală pot duce la interacțiuni moleculare distincte și rezultate biologice variate în țesuturi diferite. Aceste descoperiri, care ar putea fi aplicate și altor condiții, sugerează că direcționarea terapiilor către forme specifice de proteine ar putea îmbunătăți tratamentele.
„SCA1 este o boală neurodegenerativă rară caracterizată prin pierderea progresivă a coordonării (ataxia), dificultăți de vorbire și de înghițire, care rezultă din deteriorarea cerebelului, regiunea creierului care controlează coordonarea și echilibrul”, a declarat Dr. Huda Zoghbi, autor corespondent și director fondator al Duncan NRI, care este, de asemenea, profesor de servicii distinse la Baylor College of Medicine și investigator la Howard Hughes Medical Institute.
O mutație în gena ATAXIN-1 (ATXN1) cauzează SCA1. Această mutație produce o proteină defectuoasă care este excesiv activă și se acumulează în interiorul celulelor, provocându-le daune. Deși gena umană ATXN1 este exprimată în multe regiuni ale creierului și în alte părți ale corpului, cum ar fi inima și ficatul, cerebelul și trunchiul cerebral sunt cele mai vulnerabile la efectele dăunătoare ale proteinei ATXN1 defectuoase.
Studii multiple realizate în laborator au demonstrat că Capicua (CIC) este un partener important al ATXN1. În acest nou studiu, cercetătorii oferă în sfârșit o explicație pentru motivul pentru care CIC, care, la fel ca ATXN1, este exprimat în întregul creier, determină toxicitate în cerebel, dar nu și în alte țesuturi afectate de SCA1. Pentru a răspunde acestei întrebări, autorii au revenit la bazele biologice ale acestor proteine și la consecințele pierderii lor.
„Interesant este că absența ATXN1 nu provoacă ataxie, ci duce la deficite de învățare și memorie, iar absența Atxn1 la șoareci crește producția de beta-amiloid, toate caracteristicile asociate cu boala Alzheimer, afectând cortexul și hipocampul, dar nu cerebelul”, a afirmat Hamin Lee, autor principal și student absolvent în laboratorul Zoghbi.
În plus față de ATXN1, organismul produce o proteină similară numită ataxin-1-lik (ATXN1L). Eliminarea ATXN1L în modelele animale a dus la un alt set de anomalii, inclusiv defecte pulmonare, mortalitate perinatală și hidrocefalie, o acumulare anormală de lichid cefalorahidian în cavitățile creierului, care poate provoca daune cerebrale.
Diferențele în țesuturi afectate de pierderea ATXN1 și ATXN1L sugerează că acestea interacționează cu proteine diferite. Totuși, studii anterioare au arătat că ambele se leagă de aceeași proteină, CIC, pentru a o stabiliza în întregul corp. Cum pot aceste două proteine similare, asociate cu CIC, să genereze rezultate distincte?
Cercetătorii au aflat că CIC există în două forme, CIC-Long (CIC-L) și CIC-Short (CIC-S). Ambele ATXN1 și ATXN1L se leagă de aceeași secțiune a ambelor forme de CIC. CIC-L și CIC-S diferă la un capăt al proteinei, sugerând că cele două forme îndeplinesc roluri biologice distincte.
Echipa de cercetare a investigat rolurile celor două forme de CIC prin inginerie genetică, creând șoareci care să nu aibă doar una dintre forme. Au descoperit diferențe semnificative.
Pe de o parte, mulți șoareci fără CIC-S au murit devreme în viață și au avut probleme de dezvoltare, în special la nivelul plămânilor. Unii șoareci au acumulat lichid în creier, au prezentat o creștere slabă în timp și, în cele din urmă, au murit. Pe de altă parte, șoarecii fără CIC-L au supraviețuit, dar au dezvoltat probleme de comportament, dificultăți de învățare și memorie, deficite de mișcare și hiperactivitate. „Aceste descoperiri au arătat că cele două forme de CIC nu sunt interschimbabile, fiecare având o funcție esențială”, a declarat Lee.
Având în vedere simptomele similare observate la șoarecii care nu au CIC-S și ATXN1L, precum și la cei care nu au CIC-L și ATXN1, echipa a analizat mai atent interacțiunile celor două forme de CIC cu ATXN1 și ATXN1L. Au descoperit că aceste asocieri sunt specifice: CIC-L preferă să se lege de ATXN1, iar CIC-S preferă să se lege de ATXN1L. Pierderea ATXN1 afectează stabilitatea proteinei CIC-L mai mult, ceea ce ar putea sta la baza caracteristicilor similare ale bolii.
Mai mult, nivelurile acestor proteine variază în funcție de regiunea creierului și de stadiul de dezvoltare. De exemplu, cerebelul are cele mai mari niveluri de CIC, ceea ce ar putea să îl facă deosebit de vulnerabil la ATXN1 hiperactiv, iar în timpul dezvoltării pulmonare ATXN1L este la nivele ridicate, împreună cu un nivel crescut de CIC-S. „Aceasta înseamnă că anumite zone sunt mai vulnerabile dacă o asociere specifică de proteine este perturbată”, a declarat Lee.
„Descoperirile noastre arată că diferențele subtile în abundența relativă a formelor de CIC și ATXN1 la nivelul proteic, împreună cu complexe diferențiale pe care le formează, pot duce la funcții foarte specializate și pot dicta vulnerabilitatea regională”, a afirmat Zoghbi. „Studiul nostru iluminează o înțelegere îmbunătățită a bolilor neurologice și oferă noi posibilități pentru a înțelege și a trata aceste condiții mai eficient.”
