Un singur test de sânge poate prezice riscul de boli cu ani înainte
O singură recoltare de sânge poate dezvălui care tipuri de celule îmbătrânesc cel mai rapid, oferind o nouă perspectivă asupra riscului de boli cu mult înainte ca simptomele să apară.
Într-o recentă revizuire publicată în jurnalul Cell Reports Medicine, cercetătorii au evaluat un studiu de referință realizat de Ding et al., care a dezvoltat ceasuri de îmbătrânire celulară bazate pe învățarea automată, ce pot fi citite din sângele uman.
Acest cadru inovator a fost utilizat pentru a cartografia peste 7.000 de proteine plasmatice circulante către mai mult de 40 de tipuri de celule, folosind datele din Human Protein Atlas, iar ceasurile de îmbătrânire au fost dezvoltate și validate pe un eșantion de aproape 60.000 de indivizi. Studiul a arătat că, la nivel molecular, îmbătrânirea biologică variază semnificativ între tipurile de celule individuale.
Mai important, cercetarea a demonstrat că aceste traiectorii de îmbătrânire specifice celulelor pot fi folosite pentru a prezice riscul de tulburări neurodegenerative, malignități și mortalitate din toate cauzele. În mod notabil, unele asocieri cu boli au fost observate pe o perioadă de urmărire de până la 15 ani, subliniind potențialul acestui cadru pentru stratificarea riscului clinic în viitor.
Autorii revizuirii evidențiază că urmărirea semnăturilor proteomice dinamice, rezolvate celular, oferă un strat funcțional de stratificare a riscului care poate adăuga informații dincolo de evaluările genetice statice convenționale în anumite contexte.
Gerosciința a stabilit de mult timp că vârsta cronologică nu reușește să surprindă adevărata heterogenitate biologică a îmbătrânirii umane. Din păcate, recenziile datelor din domeniu indică faptul că, în ciuda faptului că indivizii de aceeași vârstă prezintă adesea traiectorii clinice disparate, instrumentele convenționale s-au bazat istoric pe instrumente genetice statice (de exemplu, scoruri de risc poligenic [PRS] și statutul de purtător familial) pentru a estima riscul de boli ereditare, mai degrabă decât pe îmbătrânirea biologică dinamică.
Cercetările recente sugerează că, deși markerii genetici encodează vulnerabilitatea de bază, aceștia nu pot surprinde declinul fiziologic variabil în timp. Aceste abordări convenționale sunt, de asemenea, limitate de incapacitatea lor de a recunoaște sau cuantifica dacă populațiile specifice de celule îmbătrânesc prematur sau la rate semnificativ diferite de media corpului.
Progresele în proteomica plasmei au început să abordeze această limitare, oferind măsuri moleculare dinamice ale îmbătrânirii. Cheia avansului studiului revizuit a fost tratarea proteinelor circulante ca semnale provenind de la tipuri specifice de celule, mai degrabă decât ca biomarkeri sistemici generali. Prin urmare, comunitatea medicală nu a avut până acum o metodologie neinvazivă capabilă să rezolve semnalele de îmbătrânire proteomică plasmatice la acest nivel de specificitate a tipurilor de celule.
Studiul a avut ca scop abordarea acestor limitări empirice și informarea viitoarei medicine de precizie prin dezvoltarea unui cadru inovator bazat pe învățarea automată, capabil să construiască ceasuri de îmbătrânire celulară de înaltă rezoluție dintr-o singură recoltare de sânge.
Modelele de învățare automată au fost antrenate pentru a calcula vârsta biologică (specifică tipului de celulă) pe baza abundenței proteinelor îmbogățite în celule. Abordarea a fost validată în cadrul Global Neurodegeneration Proteomics Consortium (GNPC; n = 14.281), UK Biobank (UKB; n = 44.458) și National Survey of Health and Development 1946 (NSHD; n = 1.803), cu replicare pe platformele proteomice SomaScan și Olink.
Folosind datele de referință transcriptomice din Human Protein Atlas (HPA), cercetătorii au cartografiat peste 7.000 de proteine plasmatice circulante către tipuri de celule care prezentau o expresie îmbogățită a genelor corespunzătoare. Tipurile de celule studiate au fost descoperite că acoperă mai mult de 40 de tipuri distincte.
Apoi, cercetătorii au examinat dacă aceste semnături de îmbătrânire celulară erau asociate cu incidența pe termen lung a bolilor neurodegenerative, riscul de cancer pulmonar și riscul de mortalitate gradat, folosind un scor compus de risc de îmbătrânire policalulară (PARS).
Analizele studiului au stabilit că profilele proteomice de îmbătrânire specifice celulelor identificate de platforma bazată pe învățarea automată erau puternic asociate cu riscul viitor de boli. Cea mai notabilă dintre aceste asocieri este îmbătrânirea extremă a astrogliei, care a fost identificată ca fiind cel mai puternic predictor al apariției bolii Alzheimer (AD) în cohorta UKB (raportul de risc [HR] de 12,59 pe o perioadă de urmărire de 15 ani). Comparativ, măsurile de risc AD stabilite, inclusiv statutul purtătorilor APOE4, scorurile de risc poligenic AD și vârsta cronologică, au fost asociate cu HR-uri de 5,30, 2,14 și 1,24, respectiv.
Mai mult, studiul a constatat că, în rândul purtătorilor de APOE4/4 homozygoti cu risc ridicat, incidența cumulată a AD a fost stabilită la 38,3% în rândul persoanelor cu îmbătrânire extremă a astrogliei, comparativ cu doar 12,6% în rândul celor cu îmbătrânire normală și 0% în rândul celor cu profile de astroglie tinere.
Când cohorta a fost stratificată pe sexe, analizele au relevat o vulnerabilitate crescută la femeile care dețineau atât APOE4, cât și îmbătrânire extremă a astrogliei (HR = 14,23, IC 95%: 9,86–20,54) comparativ cu bărbații (HR = 10,95).
Platforma a demonstrat de asemenea că îmbătrânirea neuronilor inhibitori (nu excitatori) a fost specific asociată cu AD, că îmbătrânirea extremă a miofibrilelor scheletice a fost asociată cu un risc crescut de 12,7 ori de scleroză laterală amiotrofică (ALS; HR = 12,7), o asociere care a persistat când analizele au fost restricționate la cazuri diagnosticate la mai mult de trei ani după recoltarea sângelui.
Îmbătrânirea extremă a celulelor alveolare și epiteliale respiratorii a amplificat de asemenea riscul de cancer pulmonar cu 58% peste riscul asociat fumatului, în timp ce îmbătrânirea celulelor alveolare a fost asociată cu cancerul pulmonar cu un HR de 8,39. Îmbătrânirea liniei mieloide a identificat, de asemenea, indivizi normoglicemici cu un risc crescut de diabet de tip 2.
În cele din urmă, evaluările PARS policalulare ale studiului au relevat că supraviețuirea pe 15 ani a scăzut
