Un studiu Cryo-EM dezvăluie structura dinamică a norovirusului uman
Norovirusul uman reprezintă principala cauză a gastroenteritei acute la nivel mondial, estimându-se că infectează anual între 600 și 700 de milioane de persoane.
În ciuda impactului său semnificativ asupra sănătății publice, nu există în prezent medicamente antivirale eficiente disponibile. O înțelegere detaliată a structurii tridimensionale a virusului este esențială pentru elucidarea mecanismului său de infecție și pentru dezvoltarea unor terapii eficiente. Cercetările asupra norovirusului uman au fost îngreunate de imposibilitatea de a propaga eficient virusul în culturi celulare, ceea ce îngreunează obținerea unor cantități suficiente de particule infecțioase pentru studii structurale. Spre deosebire, studiile asupra norovirusului murin, care poate fi propagat cu ușurință în culturi celulare, au arătat că capsida sa suferă modificări conformaționale în funcție de condițiile de mediu. Rămânea, însă, necunoscut dacă norovirusul uman prezintă dinamici structurale similare.
Pentru a aborda această întrebare, echipa de cercetare a reușit să producă particule asemănătoare virusului (VLP) din tulpina GII.3 a norovirusului uman, responsabilă pentru focare regionale repetate, și a determinat structurile acestora utilizând microscopie electronică crio (cryo-EM) de ultimă generație. Analiza structurală a revelat că o singură preparare de VLP conține două stări conformaționale distincte, denumite starea de repaus și starea de ridicare, care diferă prin localizarea domeniului proeminent (P).
Analiza suplimentară a arătat că (1) în starea de repaus, domeniul P este poziționat aproape de domeniul de bază (S) și formează o rețea extinsă de interacțiuni mediate în principal de subdomeniul distal P2. (2) În starea de ridicare, domeniul P este ridicat cu aproximativ 1 nm și rotit cu aproximativ 55°, fiind însoțit de o reorganizare a rețelei de interacțiuni către subdomeniul P1. În plus, domeniul P din starea de ridicare prezintă o flexibilitate structurală semnificativ mai mare decât în starea de repaus.
Aceste descoperiri oferă prima dovadă că capsida norovirusului uman, asemenea celei a norovirusului murin, nu este o carapace rigidă, ci un ansamblu molecular dinamic capabil să adopte multiple conformații ca răspuns la mediul său. Deoarece domeniul P conține atât site-urile de legare a receptorilor gazdelor, cât și principalele epitopuri ale anticorpilor, aceste schimbări conformaționale pot juca roluri importante în reglementarea infectivității virale, recunoașterea receptorilor și evaziunea imunității.
Studiile viitoare vor investiga factorii de mediu, cum ar fi pH-ul, ionii metalici și acizii fiziologici, care declanșează aceste tranziții structurale, vor determina dacă aceleași schimbări conformaționale observate la norovirusul murin au loc și în virionii infecțioși și vor explora dezvoltarea de anticorpi sau compuși de micromoleculă capabili să stabilizeze sau să inhibe aceste tranziții. Astfel de studii sunt așteptate să ofere o bază pentru dezvoltarea vaccinurilor de nouă generație și a unor terapii antivirale inovatoare împotriva norovirusului uman.
