Vaccinul țintă KRAS stimulează răspunsuri imune la pacienții cu cancer pancreatic
Un vaccin investigativ a ajutat sistemul imunitar să recunoască și să răspundă la mutațiile care stau la baza celor mai multe cancere pancreatice, conform rezultatelor unui studiu clinic randomizat de fază 2 realizat de cercetătorii de la Mayo Clinic.
Rezultatele, publicate în Nature Medicine, vor ajuta la proiectarea unui studiu clinic mai amplu de fază 3. Aproape fiecare pacient evaluat după primirea vaccinului a dezvoltat un răspuns imun împotriva mutației KRAS, un gen care joacă un rol major în cancerul pancreatic.
Cercetătorii de la Mayo Clinic au constatat, de asemenea, că pacienții cu răspunsuri imune mai puternice au tendința de a rămâne fără boală pentru o perioadă mai lungă.
„Istoric, cancerul pancreatic a fost foarte greu de tratat cu imunoterapie”, afirmă Ben George, M.B.B.S, M.D., un oncolog medical de la Mayo Clinic și autor principal al studiului. „Ceea ce este încurajator este că am reușit să generăm un răspuns imun puternic împotriva mutațiilor KRAS la aproape toți pacienții evaluați. Într-o analiză exploratorie, pacienții cu răspunsuri imune mai mari la vaccin păreau să fie protejați cu timpi mai lungi fără boală.”
Cancerul pancreatic prezintă un risc ridicat de recidivă chiar și după intervenții chirurgicale și chimioterapie. Cercetătorii caută noi modalități de a identifica și distruge celulele canceroase care ar putea rămâne în organism după tratament.
KRAS oferă o posibilă țintă. Mutațiile genei KRAS se găsesc în aproximativ 90% dintre adenocarcinoamele ductale pancreatice, cel mai frecvent tip de cancer pancreatic. Aceste mutații ajută celulele canceroase să crească și să supraviețuiască.
Vaccinul investigativ vizează șapte dintre cele mai comune mutații KRAS. Este conceput să călătorească la nodurile limfatice, unde încep multe răspunsuri imune. Acolo, vaccinul ajută celulele T – care sunt celule imune capabile să recunoască și să atace celulele modificate – să identifice celulele canceroase cu KRAS mutat.
Studiul a inclus 144 de pacienți cu cancer pancreatic KRAS-mutat în stadiile 1-3. Toți au suferit intervenții chirurgicale și chimioterapie și nu aveau cancer vizibil pe imagistică la momentul în care au intrat în studiu. Cercetătorii au alocat aleatoriu 96 de pacienți pentru a primi vaccinul și 48 pentru observație.
Deși studiul nu a atins obiectivul principal de a demonstra o îmbunătățire a supraviețuirii fără boală în întreaga populație studiată, s-au găsit alte semnale care merită studiate mai departe.
Dintre cei 90 de pacienți care au primit vaccinul și au putut fi evaluați pentru răspuns imun, 89, adică 98,9%, au dezvoltat răspunsuri T-cell crescute împotriva KRAS mutat.
Cercetătorii au găsit, de asemenea, o asociere între puterea răspunsului imun și cât timp pacienții au rămas fără boală. Peste 80% dintre pacienții evaluați au dezvoltat un răspuns T-cell specific KRAS care a fost de peste 9 ori mai mare decât înainte de vaccinare. Pacienții care au atins acest nivel au avut o supraviețuire fără boală mai lungă decât cei care nu au făcut-o.
„Răspunsul imun este un semnal important care ne ajută să înțelegem ce se întâmplă biologic și ne oferă informații esențiale pentru următorul studiu”, spune Dr. George.
Cercetătorii au identificat și indicii care ar putea ajuta la prezicerea pacienților mai susceptibili să beneficieze de vaccin. Un indiciu a fost reprezentat de ADN-ul tumoral circulant, sau ctDNA. Acestea sunt mici fragmente de ADN eliberate de celulele canceroase în circulația sanguină. Detectarea ctDNA după tratamentul cancerului poate fi un semn că boala rămâne în organism, chiar și atunci când nu poate fi observată pe imagistică.
Într-o analiză planificată, pacienții care nu aveau ctDNA detectabil la începutul studiului au arătat un semnal de supraviețuire fără boală mai lungă cu vaccinul comparativ cu observația.
Cercetătorii au observat, de asemenea, o diferență bazată pe faptul că pacienții au primit sau nu terapie cu radiații anterior. Pacienții care au primit radiații au avut mai puțini limfocite, un tip de globule albe importante pentru sistemul imunitar. Aceștia au dezvoltat, de asemenea, răspunsuri imune specifice KRAS mai slabe după primirea vaccinului. Printre pacienții care nu au primit radiații, cercetătorii au observat un semnal de supraviețuire fără boală mai lungă cu vaccinul.
Aceste descoperiri nu stabilesc care pacienți vor beneficia de vaccin, dar oferă cercetătorilor informații de testat într-un studiu mai mare.
„Una dintre cele mai utile lucruri pe care le putem învăța dintr-un studiu de fază 2 este de ce pacienții pot răspunde diferit”, afirmă Dr. George. „Putem prelua aceste lecții și proiecta următorul studiu pentru a răspunde mai bine la întrebarea care contează cel mai mult: Poate această abordare ajuta pacienții să trăiască mai mult fără recidiva cancerului pancreatic?”
Cercetătorii au constatat că vaccinul a activat două tipuri importante de celule T, cunoscute sub numele de celule T CD4 și CD8. A produs, de asemenea, răspunsuri imune împotriva mai multor mutații KRAS.
Într-un grup mic de pacienți, cercetătorii au observat un alt efect potențial important. După vaccinare, sistemul imunitar a început să recunoască alte ținte legate de cancer care nu erau incluse în vaccin, un fenomen pe care cercetătorii îl numesc răspândire antigenică.
Răspunsul imun a persistat în timp. Printre pacienții care au putut fi evaluați la cel puțin 46 de săptămâni după începutul studiului, 95,5% aveau încă un răspuns T-cell specific KRAS detectabil.
Cercetătorii afirmă că este necesară o urmărire mai lungă și un studiu mai mare. Rezultatele privind supraviețuirea globală nu sunt încă disponibile, iar unele descoperiri care leagă răspunsul imun de supraviețuirea fără boală provin din analize exploratorii.
Un studiu clinic de fază 3 este planificat pentru a studia mai departe dacă vaccinul poate întârzia sau preveni recidiva cancerului pancreatic.
„Am demonstrat că putem învăța sistemul imunitar să recunoască aceste mutații KRAS”, spune Dr. George. „Următorul pas este să aflăm dacă acest lucru poate schimba cursul bolii pentru pacienți.”
