Circuite miniaturale cultivate în laborator oferă perspective noi pentru recuperarea în cazul paraliziei
Cercetătorii de la Cambridge au reușit să dezvolte circuite miniaturale în laborator, care imită conexiunile dintre creier și măduva spinării, esențiale pentru mișcare.
Acest model a fost utilizat pentru a demonstra că daunele aduse acestor conexiuni, considerate anterior „irreversibile”, ar putea fi, de fapt, reversibile.
Pe parcursul dezvoltării noastre de la embrion la făt și apoi la sugar, neuronii noștri formează conexiuni, permițând transmiterea informațiilor între creier și măduva spinării. Un element cheie al fiecărui neuron este axonul – fibra nervoasă care transmite informații către alți neuroni pentru a activa contracțiile musculare.
La un moment dat, pierdem capacitatea de a crește axoni în sistemul nervos central, iar această abilitate este grav afectată sau încetinită. Aceasta înseamnă că daunele aduse creierului și măduvei spinării devin permanente, generând dizabilități devastatoare, precum incapacitatea de a apuca sau de a merge. Acesta este adesea cazul leziunilor traumatice ale măduvei spinării și poate fi un simptom asociat cu multe boli neurologice, inclusiv boala neuronului motor sau scleroza multiplă.
În 2021, Dr. András Lakatos și colegii săi de la Universitatea din Cambridge au dezvoltat „mini creiere” folosind celule stem derivate din pacienți – celule speciale cu potențialul de a se dezvolta în majoritatea tipurilor de celule umane – pe care le-au ghidat să crească în organoide de dimensiunea unei boabe de mazăre. Aceste organoide erau modele 3D care resembleau părți ale cortexului cerebral uman. Echipa le-a folosit pentru a demonstra problemele moleculare din boala neuronului motor și modalități potențiale de a le preveni.
Acum, într-o cercetare publicată în Cell Reports, echipa lui Dr. Lakatos a dus cercetarea mai departe, construind o versiune miniaturală a sistemului conectat de creier și măduvă spinării în laborator, recreând aceste țesuturi folosind organoide.
În corpul uman, țesuturile creierului și măduvei spinării sunt distincte, dar conectate prin axoni, astfel că cercetătorii au menținut organoidele de creier și măduvă spinării separate. Aceștia au observat că fibrele nervoase din țesutul cerebral au crescut peste spațiul dintre ele pentru a se conecta la măduva spinării, formând un circuit funcțional care putea chiar provoca contracția unor mici grupuri musculare.
Prin cultivarea acestui sistem uman în laborator timp de mai mult de un an, cercetătorii au descoperit că până în jurul zilei 150 – corespunzătoare trimestrului doi de sarcină – axonii au fost capabili să se regenereze după o leziune, dar după această perioadă, creșterea lor a fost grav afectată.
Neuronii luați din organoide mai puțin mature au regenerat fibre lungi după leziune, dar cei din organoide mai mature au arătat o scădere bruscă a capacității de a se regenera. Cu alte cuvinte, regenerarea slabă este încorporată în neuronii umani pe măsură ce aceștia se maturizează în sistemul nervos central.
Prin analizarea expresiei genelor – un semn al activității genelor – în neuronii care conectează creierul și măduva spinării, cercetătorii au reușit să identifice o rețea de gene care acționează ca un „comutator” restricționând capacitatea de creștere a axonilor pe măsură ce neuronii se maturizează pentru a forma conexiuni (sinapse). Surprinzător, blocarea regulatorilor cheie din această rețea a reactivat capacitatea axonilor de a crește.
Echipa a scanat apoi o bază de date a compușilor medicamentoși pentru a căuta aceia care acționează asupra genelor din această rețea și a identificat ca fiind un candidat lynestrenol, un medicament hormonal licențiat pentru gestionarea anumitor tulburări menstruale și ca contraceptiv. Când au testat acest medicament pe neuronii afectați, au descoperit că a stimulat semnificativ regenerarea axonilor.
Deși țesutul cicatricial și inflamația pot restricționa, de asemenea, repararea axonilor, explorarea și abordarea cauzelor specifice neuronale – subiectul acestui studiu – este foarte importantă. Acest lucru este susținut de dovezi că axonii neuronilor mai puțin maturi pot crește prin medii nefavorabile care caracterizează locurile de leziune.
Dr. András Lakatos, care a condus proiectul la Departamentul de Neuroștiințe Clinice, a declarat: „Când creierul și măduva spinării sunt afectate, fibrele nervoase care transportă semnalele de mișcare de la creier la măduva spinării rareori cresc înapoi. De aceea, paralizia este de obicei permanentă. Dar nu știm exact când capacitatea axonilor de a se regenera devine limitată. Modelul nostru oferă o indicație clară că acest blocaj apare în timpul dezvoltării și poate fi, în continuare, reversibil după acest moment.”
„Lynestrenol în sine poate să nu fie soluția pentru repararea măduvei spinării, dar ne arată că, în principiu, ar trebui să fie posibil să țintim direct neuronii umani și să regenerăm axonii lor. Deși trebuie să demonstrăm că această strategie va ajuta, de asemenea, la reinstaurarea conexiunilor adecvate între celulele creierului și măduvei spinării, acest lucru ne oferă speranța că, într-o zi, am putea trata condiții considerate anterior netratabile.”
Modelele organoide reprezintă o modalitate importantă de a înțelege biologia umană. Deși modelele animale – cum ar fi șoarecii și șobolanii – sunt utile pentru studierea biologiei noastre, având unele similarități cu oamenii, diferențele lor limitează în cele din urmă ceea ce putem învăța. Organoidele cultivate din celule stem umane pot imita mai aproape biologia umană.
Dr. Lakatos a adăugat: „Marea parte a ceea ce știm despre regenerarea nervilor provine din rozătoare, ale căror neuroni se comportă diferit față de neuronii umani. Modelele noastre organoide sofisticate ajută la umplerea golului de cunoștințe dintre modelele animale și ceea ce observăm la pacienți. De asemenea, reprezintă o contribuție importantă la eforturile de a reduce utilizarea animalelor în cercetare.”
Organoidele, adesea numite „mini-organe”, sunt utilizate din ce în ce mai mult pentru a modela biologia și bolile umane. La Universitatea din Cambridge, cercetătorii le folosesc pentru a repara ficatul afectat, a înțelege boala Crohn la copii și a modela etapele timpurii ale sarcinii, printre multe alte aplicații.
