Studiu german identifică o slăbiciune terapeutică pentru cancerul colorectal avansat
O echipă condusă de cercetători de la Centrul German de Cercetare a Cancerului (DKFZ) și Institutul de Celule Stem HI-STEM a descoperit o abordare promițătoare pentru tratamentul cancerului colorectal avansat.
Studiul, publicat în revista Nature, identifică un marker cheie pentru celulele de cancer colorectal agresive și rezistente la tratament. Cercetătorii demonstrează, utilizând mini-tumori și modele de șoareci, că medicamentele deja aprobate care vizează acest marker pot ataca specific celulele care inițiază metastazele și, când sunt combinate cu terapiile standard, îmbunătățesc semnificativ eficacitatea acestora.
Cancerul colorectal se numără printre principalele cauze de deces asociate cancerului la nivel mondial. Situația devine cu atât mai critică în cazul tumorilor metastatice: de îndată ce celulele canceroase s-au răspândit în alte organe, șansele de recuperare scad semnificativ. Un motiv pentru prognoza defavorabilă este capacitatea de adaptare a celulelor tumorale, care adesea își alterează starea biologică în timpul terapiei și dezvoltă astfel rezistență. Această așa-numită plasticitate celulară este considerată una dintre cele mai mari provocări în medicina oncologică.
Echipa condusă de René Jackstadt a demonstrat că proteina de pe membrana celulară TROP2 (Antigen de Superfață al Trofoblastului 2) este prezentă în principal în celulele tumorale asociate cu un prognostic deosebit de slab. Pentru a ajunge la aceste concluzii, cercetătorii au analizat datele de secvențiere provenite din cohortele mari de pacienți.
Tumorile cu o expresie ridicată a TROP2 au avut o probabilitate mai mare de a dezvolta metastaze, iar pacienții afectați au avut un risc semnificativ crescut de recidivă. În experimentele de laborator, s-a constatat că celulele TROP2-pozitive prezintă caracteristici asemănătoare stadiilor timpurii de dezvoltare intestinală. Aceste așa-numite „stări celulare fetale” sunt considerate de câțiva ani un mecanism cheie pentru metastaze și rezistența la tratament.
Cercetătorii au fost surprinși când au investigat funcția TROP2 în celulele de cancer colorectal. Celulele TROP2-pozitive pot îndeplini rolul celulelor stem canceroase. În anumite tumori, ele formează o populație alternativă de celule stem capabile să inițieze tumori noi și să stabilească metastaze.
În cazul altor tipuri de cancer, în special cancerul mamar, terapiile țintite TROP2 au fost deja aprobate pentru utilizare clinică. Acestea sunt conjugate anticorp-medicament care livrează ingredientul activ specific celulelor tumorale care exprimă TROP2. Echipa lui Jackstadt a testat aceste medicamente în mini-tumori cultivate din celule de cancer colorectal obținute de la pacienți individuali. Rezultatul a fost clar: tumorile cu o expresie ridicată a TROP2 au răspuns deosebit de bine la tratament în experimentele de laborator.
În modelul animal, terapia a redus specific populațiile periculoase de celule TROP2-pozitive și a prelungit semnificativ supraviețuirea șoarecilor purtători de tumori. Folosind mini-tumorile în vase de cultură, cercetătorii de la DKFZ au demonstrat că chimioterapiile standard utilizate pentru cancerul colorectal promovează dezvoltarea celulelor tumorale care exprimă TROP2.
Jackstadt și colegii au considerat acest efect o oportunitate terapeutică: ideea a fost că, combinând chimioterapia cu terapiile țintite TROP2, s-ar putea crea inițial mai multe celule țintă pentru terapia TROP2, care ar putea fi apoi eliminate specific prin conjugatul anticorp-medicament.
Echipa a reușit să confirme experimental această ipoteză: atât în organoizii tumorali, cât și în modelele animale, combinația dintre chimioterapia standard și terapia țintită TROP2 s-a dovedit a fi deosebit de eficientă. Tratamentul combinat a redus semnificativ creșterea tumorii și metastazele mai mult decât terapiile individuale respective.
Cercetătorii consideră TROP2 atât un biomarker pentru identificarea tumorilor agresive, cât și un țel terapeutic promițător. „Am demonstrat aici pentru prima dată în cancerul colorectal că plasticitatea celulelor tumorale poate fi exploatată terapeutic. Prin combinarea chimioterapiei cu blocarea TROP2, putem viza specific celulele care sunt în principal responsabile pentru recidive și metastaze”, afirmă Jackstadt, adăugând: „Deoarece medicamentele care vizează TROP2 sunt deja aprobate, am putut traduce rapid rezultatele noastre de laborator în studii clinice.” Împreună cu medici de la Spitalul Universitar din Heidelberg și NCT Heidelberg, cercetătorii DKFZ testează deja conjugatul anticorp-medicament împotriva TROP2 într-un studiu clinic de fază 2/3 care implică pacienți cu cancer colorectal avansat.
