APOE2 ar putea oferi protecție creierului împotriva Alzheimer și îmbătrânirii
Persoanele care poartă forma APOE2 a genei apolipoproteinei E au tendința de a trăi mai mult și de a avea un risc mai scăzut de boală Alzheimer.
Deși acest avantaj este cunoscut de ani de zile, motivul biologic din spatele lui a rămas neclar.
Un nou studiu realizat de Institutul Buck pentru Cercetări asupra Îmbătrânirii, publicat în Aging Cell, sugerează că APOE2 ajută neuronii să își protejeze ADN-ul și să evite senescența. Senescența este o stare celulară deteriorată și cu funcționare slabă, care devine mai comună pe măsură ce îmbătrânim și se crede că contribuie la neurodegenerare.
Rezultatele sugerează un rol al APOE care depășește implicarea sa familiară în transportul colesterolului. Ele sugerează că diferitele variante ale genei pot influența, de asemenea, cât de bine își păstrează și repară celulele cerebrale materialul genetic în timp.
„Am știut de ani de zile că purtătorii APOE2 tind să trăiască mai mult și să aibă un risc mai scăzut de Alzheimer, dar mecanismul protector a fost o cutie neagră”, afirmă Lisa M. Ellerby. „Lucrările noastre arată că neuronii APOE2 sunt mai buni la prevenirea și repararea daunelor ADN-ului și rezistă programului de îmbătrânire celulară care determină atât de mult declinul din viața târzie. Descoperirile noastre deschid direcții terapeutice complet noi.”
APOE există în trei forme comune: APOE2, APOE3 și APOE4. Aceste variante diferă doar prin doi aminoacizi, dar sunt asociate cu efecte foarte diferite asupra îmbătrânirii cerebrale.
APOE4 este cel mai puternic factor de risc genetic cunoscut pentru boala Alzheimer cu debut tardiv (de obicei după vârsta de 65 de ani). În contrast, APOE2 a fost legată repetat în studii populaționale de o viață mai lungă și un risc redus de demență.
Pentru a studia modul în care variantele APOE influențează îmbătrânirea neuronală, cercetătorii au folosit celule stem pluripotente induse (iPSCs) umane, care au fost inginerizate genetic astfel încât să diferă doar la nivelul locusului APOE.
Echipa a transformat aceste celule în două tipuri de neuroni. Un grup a fost format din neuroni GABAergici inhibitori, iar celălalt din neuroni glutamatergici excitați. Cercetătorii au comparat apoi modul în care APOE2, APOE3 și APOE4 au afectat fiecare tip de celulă.
De asemenea, au studiat țesutul hipocampal de la șoareci mai în vârstă, inginerizați să poarte genele umane APOE2, APOE3 sau APOE4.
Cercetătorii au descoperit că neuronii APOE2 acumulează mai puține daune la nivelul ADN-ului. Analizele de secvențiere a ARN-ului la nivel de masă și la nivel unic au arătat că neuronii GABAergici APOE2 activează puternic căile implicate în repararea ADN-ului și răspunsul la daune. În schimb, neuronii APOE4 au prezentat modele de activitate genică asociate cu boala Alzheimer.
Măsurătorile directe ale rupturilor de ADN au susținut aceste descoperiri. Neuronii APOE2 aveau semnificativ mai puține daune ADN decât neuronii care purtau celelalte variante ale genei.
Neuronii APOE2 păreau, de asemenea, mai rezistenți la senescență. Echipa a expus neuronii excitați la radiații sau la medicamentul de chimioterapie doxorubicină, ambele putând deteriora ADN-ul și pune celulele sub stres sever. Neuronii APOE2 au prezentat niveluri mai scăzute de markeri ai senescenței (inclusiv p16 și CRYAB) decât neuronii APOE3 și APOE4.
De asemenea, aceștia aveau nucleoli mai mici și o arhitectură nucleară mai bine păstrată, ambele semne că celulele mențin o structură internă mai sănătoasă.
Cercetătorii au testat și dacă efectul protector al APOE2 ar putea beneficia neuronii care purtau APOE4. Când au adăugat proteină recombinată APOE2 la neuronii APOE4, celulele au arătat o semnalizare redusă a daunelor ADN-ului după expunerea la radiații. Rezultatul oferă o indicație timpurie că cel puțin o parte din efectul protector al APOE2 ar putea fi transferabil, mai degrabă decât limitat la persoanele născute cu această variantă genetică.
Experimentele pe șoareci au produs un model similar. Șoarecii mai în vârstă APOE2 knock-in aveau nucleoli mai mici, niveluri mai ridicate ale proteinei de suport nuclear Lamin A/C și heterocromatin mai bine păstrat în hipocamp decât șoarecii care purtau APOE3 sau APOE4. Aceste caracteristici sunt asociate cu o îmbătrânire mai sănătoasă a celulelor cerebrale și au adus un suport suplimentar pentru descoperirile din experimentele cu neuroni umani.
Daunele ADN-ului și senescența celulară sunt recunoscute din ce în ce mai mult ca factori majori în îmbătrânire și boli legate de vârstă, inclusiv boala Alzheimer.
„Până acum, domeniul APOE s-a concentrat în mare parte pe gestionarea lipidelor și biologia amiloidului-beta”, spune Ellerby. „Prin arătarea că alelele APOE ajustează, de asemenea, modul în care neuronii își apără genomul, acest studiu leagă un mare gen de longevitate de două dintre cele mai active semne de îmbătrânire.”
Conform lui Ellerby, descoperirile ridică posibilitatea ca tratamentele concepute pentru a îmbunătăți repararea ADN-ului sau pentru a elimina celulele senescente din creier să poată reproduce unele dintre beneficiile naturale ale APOE2. Astfel de strategii ar putea ajuta în cele din urmă persoanele care poartă varianta APOE4, considerată a avea cel mai mare risc genetic pentru boala Alzheimer.
„Ce ne-a surprins a fost cât de consistentă a fost imaginea în rândul a două tipuri de neuroni foarte diferite și în rândul celulelor umane și a țesutului cerebral de șoarece”, a spus Cristian Gerónimo-Olvera. „Neuronii APOE2 nu sunt doar mai puțin deteriorați în mod normal, ci se recuperează mai repede atunci când sunt stresați.”
Cercetătorii afirmă că nu știu încă exact cum stabilizează APOE2 învelișul nuclear și întărește repararea ADN-ului. Lucrările viitoare vor investiga dacă compușii mimetici APOE2 sau tratamentele țintite de reparare a ADN-ului pot oferi o protecție similară persoanelor cu APOE4, grupul cu cel mai mare risc genetic pentru boala Alzheimer.
