Studiul arată cum cancerul poate acționa ca o boală sistemică
În căutarea de a înțelege cum se dezvoltă și se răspândesc cancerele, oamenii de știință au explorat timp de peste cincizeci de ani anomaliile genetice și peculiaritățile microambientului tumorilor și celulelor lor constitutive.
Această cercetare continuă să aducă descoperiri care contribuie la o revoluție în terapia cancerului. Între timp, noile tehnologii au permis în ultimii ani o examinare mai detaliată a modului în care tumorile interacționează biochimic cu restul corpului pentru a-și susține propria creștere și supraviețuire.
Un studiu condus de Yibin Kang și Yong Tang de la Ludwig Princeton adaugă acum o nouă dimensiune acestui portret emergent al tumorii în contextul său. Publicate în numărul curent al revistei Cell Metabolism, descoperirile sale relevă modul în care tumorile comunică cu organe îndepărtate și ajustează procesele fiziologice pentru a se proteja indirect de atacurile imune.
„Studiul nostru contribuie la corpul tot mai mare de dovezi care arată cum cancerul poate acționa ca o boală sistemică prin stabilirea unor linii de comunicare între tumorile sale și organele noncanceroase situate la distanță. Am descoperit că particule mici eliberate de tumori reprogramază metabolismul grăsimilor din ficat pentru a submina funcția celulelor T CD8+, principalele forțe anti-tumorale ale sistemului imunitar”, a spus Kang.
De asemenea, cercetătorii demonstrează că, în ficat și în celulele T CD8+, metadherina – o proteină codificată de gena MTDH care, printre altele, ajută la reglarea metabolismului grăsimilor – mediază această interacțiune metabolică-imunitară.
„Descoperirile noastre arată cum o genă care este în mod normal utilă pentru funcția fiziologică poate deveni o vulnerabilitate în cancer”, a declarat Tang. „De asemenea, am demonstrat în modele preclinice că blocarea MTDH în celulele hepatice și celulele T CD8⁺ – dar, în mod notabil, nu doar în una dintre ele – îmbunătățește imunitatea anti-tumorală, reduce creșterea și metastaza tumorilor și îmbunătățește eficacitatea imunoterapiei. Acest lucru sugerează că țintirea terapeutică a MTDH ar putea oferi o nouă strategie pentru terapia cancerului.”
Metadherina nu este o noutate în lumea cancerului. Grupul lui Kang a descoperit acum câțiva ani că MTDH este foarte exprimată în celulele canceroase de sân, unde conduce metastaza, sprijină celulele maligne în condiții de stres, cum ar fi chimioterapia, și ajută la contracararea imunității anti-tumorale. Echipa sa a demonstrat, de asemenea, în modele pe șoareci că inhibarea MTDH în celulele tumorale suprimă creșterea și metastaza cancerelor de sân, prostată, plămâni și colorectal. Studiul actual arată că MTDH exprimat de celulele hepatice și celulele T CD8+ noncanceroase susține, de asemenea, creșterea și metastaza tumorilor, dar printr-un mecanism foarte diferit – prin efectele sale asupra fiziologiei sistemice.
Experimentele inițiale au relevat pentru Kang, Tang și colegii lor că suprimarea tumorilor observată la șoarecii lipsiți de gena MTDH se datora în parte modificărilor răspunsului imunitar. Ce anume au fost acele modificări s-a dovedit greu de identificat. După ce au petrecut doi ani încercând să rezolve problema, cercetătorii au descoperit printr-o serie crucială de experimente de transplant de măduvă că efectul depinde de disfuncția MTDH atât în celulele T CD8+, cât și în celulele hepatice.
Kang, Tang și colegii lor au colaborat cu laboratorul lui Joshua Rabinowitz, director la Ludwig Princeton, un lider în analiza dinamică la scară largă a metabolismului sistemic, pentru a afla de ce se întâmplă acest lucru. Împreună, cercetătorii au constatat că MTDH exprimat de celulele gazdă, nu de celulele canceroase, controlează metabolismul lipidic sistemic la șoarecii cu tumori.
Studiile lor au relevat că veziculele extracelulare/particulele (EVP), mici pachete legate de membrană eliberate în fluxul sanguin de tumori, livră mesageri moleculare către anumite celule imune rezidente din ficat, inducându-le producerea de factori care perturbă funcția normală de procesare a grăsimilor din ficat. Această perturbare depinde de o cascadă de semnalizare în celulele hepatice care este dependentă de MTDH, iar efectul său net este o acumulare de grăsimi în ficat și niveluri lipidice mai ridicate în sânge. Aceasta creează un mediu sistemic bogat în lipide, care subminează capacitatea funcțională a celulelor T CD8+, favorizând astfel creșterea tumorilor.
Pierderea MTDH în celulele hepatice restabilește descompunerea grăsimilor în ficat și menține un mediu sistemic cu lipide scăzute la șoarecii cu tumori și, interesant, pare să nu aibă efecte dăunătoare.
„Prin pierderea coordonată a MTDH în celulele T și cele hepatice, celulele T CD8+ infiltrate în tumoră erau mai adaptate metabolic, mai puțin predispuse la moartea programată și mai eficiente în eliminarea celulelor canceroase”, a spus Tang. „Și am observat o imunitate anti-tumorală îmbunătățită și o supresie a creșterii tumorale și a metastazelor cu pierderea MTDH în multiple modele de cancer.”
Cercetătorii demonstrează, de asemenea, că disfuncția MTDH în celulele hepatice și celulele T la șoareci îmbunătățește efectele imunoterapiei prin blocarea punctelor de control anti-PD-1, care stimulează răspunsul celulelor T CD8 la cancer.
„MTDH pare a fi una dintre acele gene rare care au evoluat pentru a ajuta organismele să se adapteze la fluctuațiile disponibilității alimentelor prin promovarea stocării eficiente a energiei”, a spus Kang. „Lucrările anterioare au arătat că șoarecii lipsiți de MTDH sunt rezistenți la obezitatea indusă de dietă și la boala ficatului gras, dar în rest se dezvoltă și trăiesc normal. Cancerul a cooptat acest program metabolic antic pentru a-și susține propria creștere și pentru a suprima imunitatea anti-tumorală. Aceasta este motivul pentru care MTDH ar putea fi o țintă terapeutică atractivă: tumorile depind de o cale de care țesuturile sănătoase se pot lipsi în mare măsură.
