Celulele T care luptă împotriva cancerului necesită cantități mici de ROS pentru a ataca tumorile
Cercetările recente dezvăluie o nouă direcție promițătoare în tratamentul cancerului, utilizând un tip de moleculă considerată anterior mai dăunătoare decât benefică.
De-a lungul decadelor, speciile reactive de oxigen, cunoscute sub denumirea de ROS sau radicali liberi, au fost privite în principal ca molecule dăunătoare, asociate cu îmbătrânirea, deteriorarea ADN-ului și cancer. Un nou studiu, co-conducit de Oregon Health & Science University, arată că celulele T care luptă împotriva cancerului necesită cantități mici de ROS pentru a ataca tumorile.
Cercetătorii au descoperit că tumorile profită de nevoia celulelor T de ROS, eliberând o proteină antioxidantă care îndepărtează ROS din mediul tumorii, oprind astfel atacul sistemului imunitar asupra cancerului.
Studii publicate în jurnalul Science identifică o modalitate necunoscută anterior prin care tumorile scapă de atacul imunitar, indicând o nouă țintă promițătoare pentru imunoterapia cancerului.
Studiul a fost co-conducit de Robert L. Eil, M.D., profesor asociat de chirurgie la OHSU School of Medicine și membru al OHSU Knight Cancer Institute, alături de cercetători de la Universitatea din Cambridge.
Unul dintre rezultatele surprinzătoare este că antioxidanții nu sunt întotdeauna benefici în contextul cancerului. Deși speciile reactive de oxigen par amenințătoare, celulele T au nevoie de ele pentru a-și îndeplini sarcina de a combate tumorile. „Ceea ce am descoperit este că tumorile pot exploata această dependență a celulelor T prin îndepărtarea speciilor reactive de oxigen de care are nevoie sistemul imunitar”, a declarat Eil.
Prin analiza fluidului interstițial tumoral, lichidul care înconjoară celulele din tumori, cercetătorii au constatat că tumorile creează un mediu bogat în antioxidanți care practic „sufocă” celulele T chimic. Echipa a identificat niveluri ridicate ale unei enzime antioxidante cunoscută sub numele de peroxiredoxină-1, sau PRDX1, care neutralizează ROS în micro-mediul tumoral, privând celulele T de semnalele necesare activării și atacării celulelor canceroase.
„Tendința noastră este să considerăm speciile reactive de oxigen exclusiv ca produse secundare dăunătoare ale metabolismului. Însă înțelegem tot mai mult că ROS au funcții importante în interiorul celulelor, iar celulele T au nevoie de ele pentru a activa”, a spus Alexander J. Wesolowski, Ph.D., autor principal al studiului și cercetător în Departamentul de Patologie de la Universitatea din Cambridge. „Studiul nostru dezvoltă această imagine, dezvăluind că tumorile pot profita de această dependență pentru a evita eliminarea.”
Descoperirile ar putea explica un mister de lungă durată în cercetarea cancerului. Pentru a determina dacă PRDX1 contribuie direct la evaziunea imunității tumorale, cercetătorii au folosit tehnologia de editare genetică CRISPR pentru a crea celule canceroase care nu mai puteau produce proteină antioxidantă.
Eliminarea PRDX1 a sporit activitatea imunității și a redus creșterea tumorii în multiple modele experimentale. Într-un model de melanom, tumorile fără PRDX1 au fost respinse spontan de sistemul imunitar. În alte cazuri, eliminarea PRDX1 a făcut ca tumorile anterior rezistente să devină receptive la blocarea punctelor de control imunitar, o formă de imunoterapie care ajută celulele T să recunoască și să atace cancerul.
Echipa de cercetare a investigat și dacă același mecanism se aplică și în cazul oamenilor. Au analizat seturi de date publicate din linii celulare umane de cancer, au examinat activitatea genelor din mii de tumori umane și au măsurat PRDX1 în fluidele prelevate din tumorile pacienților. În toate cele trei abordări, cercetătorii au găsit dovezi că tumorile umane eliberează de asemenea PRDX1 în mediul înconjurător, unde poate suprima activitatea celulelor T.
Aceste descoperiri sunt deosebit de semnificative, deoarece multe tipuri de cancer fie nu răspund la imunoterapie, fie dezvoltă în cele din urmă rezistență. „Sistemul imunitar ne-a arătat deja că poate eradica cancerul avansat la unii pacienți”, a spus Eil. „Provocarea este că terapiile actuale nu funcționează pentru majoritatea oamenilor, iar chiar și când o fac, răspunsurile complete rămân relativ rare. Cu cât înțelegem mai bine cum tumorile suprima celulele T, cu atât avem mai multe oportunități de a concepe terapii care inversează această supresie.”
Cercetătorii descriu PRDX1 ca parte a unui „checkpoint redox” anterior neidentificat, un mecanism prin care tumorile manipulează nivelurile de ROS pentru a suprima imunitatea anti-tumorală. Studiul a descoperit că celulele canceroase cresc expresia PRDX1 în timpul unui proces cunoscut sub numele de imunoeeditare, în care tumorile evoluează sub presiunea sistemului imunitar și dobândesc caracteristici care le ajută să scape de atacul imunitar.
Cercetătorii iau în considerare modalitățile prin care aceste descoperiri ar putea fi traduse în terapii viitoare. Abordările pot include medicamente care neutralizează antioxidanții derivați din tumoră, terapii care blochează activitatea PRDX1 și celule imune inginerizate concepute pentru a rezista efectelor supresive ale mediilor tumorale bogate în antioxidanți.
„Ceea ce este captivant este că am identificat o țintă pe care nimeni nu o căuta înainte”, a spus Eil. „Acest lucru nu pune un medicament în mâinile pacienților mâine, dar ne oferă o cale complet nouă de a urmări. Descoperirea de noi ținte este modul în care încep tratamentele viitoare.”
Eil a declarat că echipa sa și colaboratorii vor continua să studieze modul în care tumorile suprima răspunsurile imune și cum aceste mecanisme pot fi depășite prin imunoterapii de nouă generație, inclusiv terapiile cu celule T inginerizate.
„Aceasta este o victorie împotriva ignoranței în înțelegerea de ce cancerul este atât de greu de tratat”, a spus Eil. „De fiecare dată când descoperim o nouă modalitate prin care tumorile suprima sistemul imunitar, câștigăm o altă oportunitate de a lupta înapoi. Așa se construiesc tratamente mai bune.”
