Țintirea unui receptor nuclear specific ar putea ajuta la menținerea funcției musculare la vârstnici
Cercetătorii din cadrul grupului Gerhart-Hines au identificat o cauză moleculară a îmbătrânirii musculare și o posibilă soluție.
Prin investigarea modului în care mușchii se adaptează la îmbătrânire și declinul asociat cu bolile, cercetătorii au descoperit implicarea unui receptor nuclear, ERRγ, care poate fi țintit pentru a păstra funcția musculară. Rezultatele au fost publicate în Nature Aging.
Mușchii noștri sunt formați din fascicule de fibre. Unele sunt fibre cu contracție rapidă, adaptate pentru eforturi scurte și puternice, dar care obosesc repede. Altele sunt fibre cu contracție lentă, construite pentru anduranță și conțin mai multe mitocondrii, structuri adesea numite „uzinele energetice ale celulei”.
Pe măsură ce îmbătrânim, mușchii devin mai slabi, iar mitocondriile din interiorul acestora funcționează mai puțin eficient. Totuși, în același timp, mușchii se transformă către fibre cu contracție lentă, care depind cel mai mult de mitocondrii. O schimbare similară apare în multe boli care cauzează pierderea musculară. Este paradoxal: de ce ar depinde mușchii îmbătrâniți de mecanismele care sunt în declin?
Pentru a înțelege această enigmă, cercetătorii s-au concentrat asupra cardiolipinei, o moleculă de grăsime care se găsește esențial în membrana interioară a mitocondriilor, unde este esențială pentru structura unică a membranei. Fără cardiolipină, mitocondriile nu pot produce suficientă energie sau semnalele metabolice necesare celulelor.
Cercetătorii au descoperit că nivelurile de cardiolipină scad în mitocondriile musculare ale șoarecilor și oamenilor pe măsură ce îmbătrânesc și în bolile degenerative, lăsând mitocondriile distorsionate și incapabile să funcționeze corect.
Pentru a testa dacă scăderea cardiolipinei era o cauză și nu o consecință, cercetătorii au redus nivelurile de cardiolipină la șoareci tineri pentru a imita scăderea observată în cazul îmbătrânirii. Aceștia au observat aceeași schimbare de la fibre cu contracție rapidă la cele cu contracție lentă care apare natural la șoarecii și oamenii în vârstă. Când nivelurile de cardiolipină au fost parțial recuperate la aproximativ două treimi din normal, pierderea musculară a început să se inverseze, iar moartea precoce a animalelor a fost prevenită în întregime.
Dar de ce răspund mușchii în acest fel? Răspunsul a fost surprinzător: este un mecanism de apărare.
Pe măsură ce nivelurile de cardiolipină scad, mitocondriile afectate generează mult mai multe specii reactive de oxigen (ROS), care afectează celulele. Dar ROS este, de asemenea, un semnal: când cercetătorii au utilizat un antioxidant pentru a elimina ROS din celulele musculare deficiente în cardiolipină, schimbarea către fibre cu contracție lentă a fost diminuată. Schimbarea în sine se realizează printr-o proteină numită ERRγ, care determină celulele să-și remodeleze mitocondriile și să schimbe tipul de fibre de la rapid la lent. Când cercetătorii au blocat ERRγ în celulele musculare cultivate, schimbarea fibrelor a fost complet oprită.
Fibrele cu contracție lentă remodelate protejează mai bine celula de ROS datorită modului în care procesează zahărul. Șoarecii deficienți în cardiolipină au extras mult mai mult glucoză din sânge, dar nu pentru a o arde pentru energie. Prin urmărirea zahărului etichetat prin mușchi, cercetătorii au arătat că acesta era folosit în schimb pentru a fabrica propriii antioxidanți ai celulei.
Schimbarea fibrelor nu este un semn al eșecului muscular, ci o strategie de a face schimb de putere pentru protecție. De aceea, intervenția în acest proces poate avea efecte negative: atunci când am administrat șoarecilor antioxidanți pentru a elimina ROS, mușchii lor au avut o evoluție mai proastă, nu mai bună.
Lucrările au fost realizate pe șoareci, iar probele umane au servit doar pentru a confirma că și la oameni cardiolipina scade odată cu vârsta. Totuși, cardiolipina poate fi deja țintită: FDA a acordat recent aprobat accelerat elamipretide, un medicament propus pentru a stabiliza cardiolipina, pentru sindromul genetic rar Barth.
ERRγ este, de asemenea, o țintă promițătoare. Acesta aparține unei clase de molecule numite receptori nucleari, care sunt țintiți de aproximativ 10-15% din toate medicamentele aprobate de FDA. Activatorii ERRγ sunt deja în dezvoltare preclinică pentru alte indicații.
„Ceea ce mă încurajează cel mai mult este că, chiar și o recuperare parțială a cardiolipinei, a fost suficientă pentru a readuce mușchiul. Întrebarea acum este dacă putem crește cardiolipina în mușchii îmbătrâniți sau dacă putem ținti ERRγ pentru a promova adaptări sănătoase. Aici se află potențialul terapeutic”, spune Zachary Gerhart-Hines.
