Neutrofilele mutate pot provoca atacuri imune în lupus
Cercetătorii de la La Jolla Institute for Immunology (LJI) și Universitatea din Washington (UW) au descoperit că pacienții cu lupus au mutații neobișnuite care pot transforma organismul lor într-un câmp de luptă.
Aceaste mutații sunt răspândite în celulele imune numite neutrofile. Alte celule imune percep neutrofilele mutate ca pe o amenințare și încearcă să contracareze acest lucru. Această bătălie internă ar putea contribui la dezvoltarea inflamației dureroase, durerilor articulare debilitante și altor simptome grave asociate cu lupusul.
„Aceasta ar putea atinge esența patogenezei bolii”, afirmă profesorul LJI Stephen Schoenberger, Ph.D., care a co-condus noul studiu publicat în revista Nature împreună cu profesorul Tomas Mustelin, M.D., Ph.D., de la UW School of Medicine.
Cercetătorii nu pot afirma cu certitudine dacă neutrofilele mutate sunt o cauză principală a lupusului, dar subliniază că acest tip de „autoatac” este caracteristic bolilor autoimune.
În ceea ce privește originea mutațiilor, celulele T și celulele B din sistemul imunitar luptă împotriva bolilor într-un mod similar cu rachetele cu căutare termică, care se pot concentra pe ținte. Celulele imune au senzori care patrulează corpul pentru molecule care aparțin virusurilor, bacteriilor și altor patogeni.
Celulele T sunt luptători esențiali, vânând molecule numite peptide, care sunt prezentate pe suprafața celulelor țintă. Peptidele sunt blocuri fundamentale în biologie. Celulele umane produc peptide, iar la fel și bacteriile și virusurile.
Celulele T își lansează atacurile atunci când sesizează peptide noi sau „străine” în contextul inflamației sau al deteriorării țesuturilor. Acestea presupun că peptidele neobișnuite provin din patogeni și se concentrează pe țintele lor, denumite „antigeni”.
Noul studiu ilustrează ce se poate întâmpla când acest proces decurge greșit.
Cercetătorii au analizat probe de sânge de la 34 de pacienți cu lupus eritematos sistemic (SLE), cea mai comună formă de lupus. O analiză detaliată a codului RNA al fiecărui pacient a arătat că 33 din cei 34 de pacienți cu lupus aveau neutrofile pline de mutații de „splicing” care nu apăreau în probele de la participanții sănătoși la studiu.
Celulele noastre citesc RNA-ul ca instrucțiuni pentru a produce peptide. Acestea se bazează pe „splicing” pentru a elimina secțiuni ale codului RNA care nu sunt menite să fie citite.
Dintr-un motiv anume, pacienții cu lupus din acest studiu aveau erori ciudate în RNA-ul lor. Aceste erori au dus la mutații de splicing, în care secțiuni ale codului RNA erau unite din greșeală. Neutrofilele mutate încercau apoi să „citească” acest cod amestecat ca instrucțiuni pentru a produce peptide.
Peptidele rezultate sunt diferite de orice altceva pe care celulele noastre îl produc în mod normal. De fapt, aceste peptide apar ca fiind „străine” pentru sistemul imunitar.
În cadrul studiului, Schoenberger, expert în modul în care sistemul imunitar vizează antigenii care apar în urma mutațiilor, numiți „neoantigeni”, a colaborat cu Mustelin pentru a studia dacă neoantigenii ar putea juca un rol în bolile autoimune.
Laboratorul lui Mustelin a descoperit că pacienții cu lupus aveau un număr neobișnuit de mare de mutații cauzate de splicing defectuos în neutrofilele lor. Apoi, Schoenberger a utilizat instrumente de vârf în laboratorul său pentru a studia dacă aceste mutații duceau la neoantigeni pe care celulele T le-ar putea percepe ca o amenințare.
Într-adevăr, neutrofilele mutate exprimau o cantitate mare de neoantigeni care trimiteau semnale de „pericol” către sistemul imunitar.
„Când un tip de celulă a cărei funcție este proinflamatorie, cum ar fi neutrofilele, exprimă de asemenea mutații potențial imunogene, condițiile pentru un atac imunitar sunt îndeplinite: celulele T percep un antigen străin plus semnale de inflamație sau de ‘pericol’”, explică Schoenberger.
Cercetătorii au descoperit că celulele B care produc anticorpi erau, de asemenea, pregătite să lupte împotriva neutrofilelor.
Ce înseamnă acestea în lupus? Bolile autoimune sunt definite prin autoatac. Persoanele dezvoltă inflamații dureroase și deteriorări ale organelor atunci când celulele T și celulele B încep să atace alte celule din organism.
Ar putea fi că neutrofilele mutate declanșează dezvoltarea inflamației în cazurile de lupus, dar sunt necesare mai multe cercetări pentru a ști cu siguranță.
Schoenberger subliniază că bolile autoimune sunt foarte complicate. Noile descoperiri vor oferi cercetătorilor o nouă perspectivă pentru a înțelege rolul neutrofilelor în SLE.
„Neutrofilele participă clar la un circuit inflamator autoamplificator în SLE, implicând autoanticorpi, complexe imune, acizi nucleici, interferoni de tip I și capcane extracelulare de neutrofile (NETs)”, afirmă Schoenberger. „Așadar, acum întrebarea importantă este dacă neoantigenii sunt o cauză sau o consecință a acestui proces? Neutrofilele ar putea răspunde la inflamația care deja cauzează deteriorarea țesuturilor.”
Noul studiu oferă cercetătorilor o pistă importantă în eforturile lor de a înțelege și trata bolile autoimune.
O ipoteză diferită pentru autoimunitate sugerează că neutrofilele ajută în mod normal la combaterea bolilor. Însă pentru celulele T și celulele B, neutrofilele mutate au apărut ca sursa bolii în sine. Această descoperire se aliniază cu o tot mai mare școală de gândire în cercetarea bolilor autoimune: ipoteza „neoantigenului” autoimunității.
Cercetătorii știau de mult că celulele T și celulele B conduc bolile autoimune, dar nu era clar de ce aceste celule își pierd „toleranța” față de organele proprii ale corpului și încep să atace țesuturile sănătoase.
Lucrările lui Mustelin și Schoenberger sugerează că celulele T și celulele B ar putea să își îndeplinească funcția normală, dar împotriva țintelor nefericite, în cazul pacienților cu lupus. Aceste celule sunt menite să perceapă antigenii potențial dăunători – și neoantigenii se încadrează în această categorie.
„Mai degrabă decât un eșec al toleranței imune, autoimunitatea poate fi cauzată de sistemul imunitar care face exact ceea ce ar trebui să facă, adică să lanseze un atac asupra non-sine, asupra lucrurilor care sunt străine”, afirmă Schoenberger.
