Biobanca de organoizi derivate din pacienți descoperă dependențele genelor în cancer
O nouă resursă deschisă de modele de cancer derivate din pacienți a permis cercetătorilor să creeze prima hartă la scară largă a genelor pe care cancerele le folosesc pentru a supraviețui, oferind noi direcții pentru cercetarea unor tratamente mai eficiente și mai puțin toxice pentru pacienți.
Publicat pe 5 august în revista Nature, studiul realizat de cercetătorii de la Wellcome Sanger Institute, împreună cu colaboratorii lor din cinci locații clinice din Marea Britanie, a dus la dezvoltarea unei biobănci mari de modele tumorale, cunoscută sub numele de organoizi. Biobanca este așteptată să aibă o utilitate largă, permițând oamenilor de știință să identifice genele de care cancerele specifice depind pentru creștere, dezvăluind astfel posibile puncte slabe care ar putea fi vizate cu tratamente viitoare.
Studiul este publicat împreună cu două lucrări complementare de colaboratori internaționali, reflectând un efort mai amplu de-a lungul mai multor ani pentru a rafina modelele de organoizi și a le face mai accesibile comunității de cercetare.
De-a lungul decadelor, cercetătorii în cancer s-au bazat pe linii celulare bidimensionale (2D) pentru a studia boala. Aceste modele, în care celulele sunt cultivate într-un strat plat pe plăci de laborator, au oferit informații importante despre biologia cancerului și continuă să fie utilizate pe scară largă. Totuși, modelele 2D au limitări: acestea nu surprind pe deplin diversitatea și complexitatea tumorilor întâlnite la pacienți și s-au adaptat la condițiile de laborator de-a lungul timpului. Prin urmare, cercetătorii caută din ce în ce mai mult să dezvolte modele de nouă generație care să reflecte mai bine tumorile întâlnite la pacienți, cum ar fi organoizii, pentru a completa liniile celulare 2D și a ajuta la abordarea acestor lacune.
Într-un nou studiu, cercetătorii de la Sanger Institute și colaboratorii lor au avut ca obiectiv crearea unei biobănci mari de organoizi, annotate cu date ale pacienților, pentru cinci tipuri de cancer unde sunt necesare tratamente noi: colorectal, esofagian, pancreatic, gastric și ovarian. De asemenea, cercetătorii au dorit să determine dacă biobanca ar putea susține cartografierea genelor de care celulele canceroase au nevoie pentru a supraviețui și a se dezvolta.
Pentru a construi biobanca, echipa a colaborat cu cercetători și clinicieni din spitalele din Birmingham, Cambridge, Glasgow, Londra și Southampton. Probele de tumoră proaspete donate de pacienți consimțitori au fost trimise rapid la Sanger Institute, unde cercetătorii au izolat cu atenție celulele și au creat condițiile specializate care le-au permis să formeze culturi de organoizi. Echipa a dezvoltat 256 de organoizi derivate din cele cinci tipuri de cancer.
Cercetătorii au secvențiat, de asemenea, ADN-ul din organoizi, din probele de sânge ale pacienților și din tumorile originale, acolo unde materialul era suficient. Acest lucru a creat o resursă de referință profund caracterizată, cea mai detaliată de acest tip, permițând oamenilor de știință să compare modelele cu tumorile originale și să urmărească orice schimbări care pot apărea pe măsură ce organoizii sunt crescuți în timp.
Într-un studiu de acest tip în organoizi, cercetătorii au utilizat screening-ul CRISPR, o metodă prin care au dezactivat sistematic genele una câte una pentru a observa dacă celulele supraviețuiesc, cu scopul de a mapa genele critice pentru supraviețuirea celulelor canceroase în 162 dintre modelele de organoizi. Aceștia au identificat mii de dependențe genetice, incluzând atât gene comune necesare pentru supraviețuirea multor tipuri de cancer, cât și vulnerabilități mai specifice legate de anumite tipuri de tumori.
Prin combinarea acestor date cu informații genomice și clinice bogate, echipa a descoperit 1.733 de legături între dependențele genetice și caracteristici specifice, cum ar fi modificările ADN-ului sau istoricul tratamentului. Acest lucru a dezvăluit noi perspective asupra modului în care diferitele cancere depind de anumite căi biologice.
Studiul a arătat, de asemenea, că organoizii se potrivesc strâns cu caracteristicile genetice ale tumorilor originale, confirmând că pot fi utilizați ca un model de încredere pentru studierea cancerului. În unele cazuri, compararea organoizilor crescuți din același pacient înainte și după tratament a ajutat cercetătorii să descopere modul în care tumorile au dezvoltat rezistență la terapie, dezvăluind totodată noi slăbiciuni care ar putea fi explorate cu diferite abordări de tratament.
Această resursă ar putea ajuta oamenii de știință să prioritizeze noi ipoteze terapeutice pentru cancerele unde sunt necesare tratamente mai bune. Organoizii nu înlocuiesc liniile celulare 2D tradiționale, ci le completează, ajutând cercetătorii să abordeze domenii în care modelele existente sunt mai puțin informative. Prin corelarea modelelor derivate din pacienți cu date clinice și genomice, se oferă o platformă puternică pentru a reduce distanța dintre descoperirile din laborator și pacienți.
„Prin construirea acestei biobănci de organoizi, care este o resursă pe termen lung de modele de cancer, am creat o nouă modalitate puternică de a studia cancerul în modele care seamănă mult mai mult cu tumorile pacienților. Aplicarea screening-ului CRISPR în aceste modele ne-a permis să identificăm genele specifice de care diferitele cancere depind pentru a crește și supraviețui.”
„Organoizii oferă oamenilor de știință capacitatea de a studia cancerul în detaliu mai bogat, oferindu-le noi perspective asupra punctelor slabe ale acestuia. Cercetări ca aceasta ne apropie de noi tratamente și, cu asta, de speranța ca mai mulți oameni să trăiască mai mult, mai bine, liberi de teama cancerului.”
„Această muncă a fost posibilă doar datorită unei colaborări strânse între oameni de știință, clinicieni și pacienți. Ne oferă o imagine mai clară asupra modului în care cancerele se comportă la pacienți și de ce răspunsurile la tratament pot varia, contribuind la ghidarea unei îngrijiri mai eficiente pentru pacienți.”
„Acest studiu reunește modele de cancer derivate din pacienți, genomica și screening-ul funcțional la o scară care nu a fost posibilă anterior în organoizi. Oferă o nouă modalitate de a descoperi vulnerabilitățile cancerului în modele care surprind mai bine diversitatea tumorilor reale și creează o resursă pe care comunitatea de cercetare mai largă o poate folosi.”
