Cercetătorii de la Penn au dezvoltat ApexGO pentru a optimiza antibioticele promițătoare
Cercetătorii de la Universitatea din Pennsylvania au creat ApexGO, o metodă inovatoare bazată pe inteligența artificială pentru a transforma candidații antibioticelor promițătoare, dar imperfecte, în variante mai potente.
Spre deosebire de multe abordări existente care utilizează AI în descoperirea antibioticelor, ApexGO începe cu un număr restrâns de candidați imperfecti și îi îmbunătățește pas cu pas. Folosește un algoritm predictiv pentru a evalua fiecare modificare și a ghida următorul pas.
„Descoperirea antibioticelor este, în esență, o problemă de căutare într-un spațiu molecular imens. ApexGO ne oferă o modalitate de a naviga în acest spațiu cu mult mai multă direcție”, afirmă César de la Fuente, profesor asociat la Bioinginerie și Inginerie Chimică și Biomoleculară în Școala de Inginerie și Științe Aplicate, în Psihiatrie și Microbiologie în Școala de Medicină Perelman și în Chimie în Școala de Arte și Științe, și coautor senior al unui nou articol care descrie metoda în Nature Machine Intelligence.
ApexGO începe cu un peptid promițător, dar imperfect, propunând modificări precise și prezicând dacă aceste schimbări ar putea îmbunătăți activitatea antimicrobiană. Apoi, continuă să evolueze versiuni care au șanse mai mari să funcționeze atunci când sunt fabricate și testate.
Testele de laborator efectuate împotriva bacteriilor patogene au confirmat predicțiile ApexGO: 85% dintre moleculele generate de AI au oprit creșterea bacteriană, iar 72% dintre acestea au depășit peptidii din care au fost derivate. Două peptide antimicrobiene create de ApexGO au redus numărul bacterian la niveluri comparabile cu polymyxin B, un antibiotic aprobat de FDA utilizat ca tratament de ultimă instanță pentru infecții rezistente la medicamente.
Este remarcabil că predicțiile ApexGO s-au dovedit eficiente în realitate. ApexGO a fost optimizat în raport cu un alt model computerizat, așa că o preocupare a fost că ar putea găsi molecule care păreau promițătoare în model, dar care ar fi eșuat în laborator. Cu toate acestea, majoritatea moleculelor proiectate au avut efecte benefice.
Pentru mulți ani, laboratorul de la de la Fuente a căutat candidați pentru antibiotice în locuri neobișnuite, de la secrețiile de broaște la microbii antici. Cu doi ani în urmă, grupul a lansat APEX, un model AI care prezice dacă un peptid dat are proprietăți antimicrobiene.
„APEX ne-a ajutat să găsim candidați promițători în seturi de date biologice imense”, explică Marcelo Torres, profesor asistent de cercetare, referindu-se la lucrările care au scos la iveală candidați pentru antibiotice din locuri variate, de la mamutii lânosi la urșii de mare. „ApexGO face următorul pas: odată ce avem o moleculă promițătoare, ne ajută să ne întrebăm cum să o îmbunătățim.”
Laboratorul lui Gardner se specializează în metode precum optimizarea bayesiană, care ajută sistemele AI să exploreze eficient un număr mare de soluții posibile. „Ar fi imposibil să testăm fiecare peptid posibil”, afirmă Yimeng Zeng, un student doctorand în CIS. „Optimizarea bayesiană ajută modelul să facă alegeri informate despre ce să încerce următorul, echilibrând candidații care par promițători cu cei care ar putea învăța modelul ceva nou.”
O parte din ApexGO – acronimul pentru APEX Generative Optimization – sugerează modificări moleculare, în timp ce modelul APEX prezice dacă aceste schimbări sunt susceptibile de a crește activitatea antimicrobiană. ApexGO folosește apoi aceste predicții pentru a ghida următoarea rundă de modificări propuse. „Dacă o regiune a spațiu de căutare pare promițătoare, modelul poate investiga mai mult variantele din apropiere”, spune Zeng. „Dar poate să se miște și în regiuni mai puțin sigure, unde ar putea exista încă îmbunătățiri ascunse.”
Până acum, cercetătorii subliniază că antibioticele au fost descoperite în mare parte din întâmplare. Cel mai cunoscut exemplu este penicilina, descoperită de Alexander Fleming, care a observat că mucegaiul dintr-o farfurie de petri restricționa creșterea bacteriilor. „Într-un sens, am fost incredibil de norocoși”, spune de la Fuente. „ApexGO indică o modalitate mai sistematică de a merge înainte.”
Spațiul tuturor peptidelor antimicrobiene posibile este imens: găsirea unui peptid antibiotic este, în mod normal, o sarcină extrem de consumatoare de timp, similară cu căutarea într-o pădure vastă pentru ceva mic sau rar. Chiar și un peptid scurt poate fi modificat în nenumărate moduri, făcând imposibil pentru cercetători să sintetizeze și să testeze fiecare versiune posibilă manual.
Faptul că ApexGO a reușit să identifice candidați antibiotici cu activitate de laborator împotriva bacteriilor patogene, pur și simplu căutând acest spațiu computațional, sugerează o abordare diferită. „Am rulat ApexGO timp de câteva luni și am găsit sute de candidați”, observă Gardner. „Dacă am rula acel proces timp de un an, câte mii am putea găsi?”
„Acest rezultat sugerează un viitor în care putem optimiza molecule pentru o funcție dorită într-o fracțiune din timp”, adaugă de la Fuente, „folosind mașini pentru a ghida descoperirea prin spații chimice prea vaste pentru ca oamenii să le exploreze prin încercări și erori.”
Deși unele dintre moleculele propuse de ApexGO au arătat activitate antimicrobiană promițătoare, cercetătorii subliniază că chiar și cele mai performante peptide sunt încă candidați în stadiu incipient. Înainte de a putea fi utilizate pentru a trata infecții la oameni, acestea ar trebui să fie optimizate suplimentar pentru siguranță, stabilitate și durata de activitate în organism.
Totuși, studiul sugerează că AI poate ajuta cercetătorii să decidă care molecule merită să fie fabricate și testate. În loc să sintetizeze un candidat după altul prin încercări și erori, instrumente precum ApexGO ar putea ajuta la restrângerea căutării la moleculele mai susceptibile de a funcționa.
De la Fuente consideră că această abordare ar putea să se extindă în cele din urmă dincolo de antibiotice. „În acest caz, ne-am dorit să optimizăm peptidele pentru activitate antimicrobiană”, spune el. „Dar ai putea imagina aplicarea aceleași idei pentru peptide cu alte funcții biologice, precum modularea sistemului imunitar sau vizarea tumorilor.” Laboratorul lui Gardner explorează deja abordări conexe folosind agenți AI, care ar putea să se bazeze pe cunoștințe științifice și să raționeze prin alegerile de design.
„Ideea mai amplă este că AI poate ajuta oamenii de știință să caute spații care sunt prea mari pentru a fi explorate manual”, afirmă Gardner. „ApexGO este un exemplu în acest sens. Următoarea generație de instrumente ar putea explora aceste spații într-un mod și mai flexibil.”
„ApexGO arată că AI poate face mai mult decât să prezică care molecule ar putea funcționa: ne poate ajuta să le îmbunătățim”, adaugă de la
