Cercetătorii din Würzburg descoperă o metodă alternativă pentru prevenirea trombozei
Glycoproteina VI, cunoscută sub denumirea de GPVI, este un receptor de suprafață găsit exclusiv pe plachete și celulele lor precursori, megacariocitele din măduva osoasă.
GPVI este responsabilă în principal pentru legarea colagenului la locul unei leziuni a vasului de sânge, ceea ce declanșează activarea și agregarea plachetelor. Prin urmare, GPVI joacă un rol în hemostază, procesul de oprire a sângerării. Activarea excesivă a receptorului GPVI poate duce la formarea trombilor patologici și, astfel, la occluderea vasculară, ceea ce împiedică fluxul sanguin către organele vitale, putând provoca un atac de cord sau un accident vascular cerebral.
Prof. Dr. Bernhard Nieswandt a descris pentru prima dată funcția receptorului GPVI în 2001 în Journal of Experimental Medicine. Prin cercetările sale, șef al Departamentului de Biomedicină Experimentală I de la Spitalul Universitar din Würzburg și lider al grupului de cercetare de la Rudolf Virchow Center al Universității din Würzburg, a pus bazele dezvoltării și testării clinice a așa-numitelor inhibitori GPVI. Cu câteva săptămâni în urmă, Boehringer Ingelheim și compania biotehnologică EMFRET Analytics din Franconia Inferioară au semnat un acord de cooperare și licențiere pentru programul de dezvoltare preclinică a anticorpului EMA601, care blochează GPVI.
Dezvoltarea acestuia a fost semnificativ susținută de Medicina Universității din Würzburg. În 2024, Nieswandt și echipa sa, condusă de primul autor Dr. Stefano Navarro, au demonstrat în European Heart Journal că EMA601 blochează extrem de eficient calea de semnalizare GPVI în plachete, prevenind astfel tromboza și procesele bolii trombo-inflamatorii fără a afecta hemostaza vitală.
Studiul actual arată o abordare alternativă neașteptată față de inhibitorii GPVI.
Navarro, Nieswandt și colegii lor, împreună cu EMFRET Analytics, prezintă acum o altă abordare promițătoare pentru prevenirea trombozei și a bolilor trombo-inflamatorii, menținând în același timp hemostaza normală în jurnalul de prestigiu „Signal Transduction and Targeted Therapy”. În loc să inhibe activitatea GPVI prin blocarea acesteia, ei au redus densitatea acesteia pe suprafața plachetelor. Deși o deficiență de GPVI a protejat șoarecii împotriva trombozei, aceasta putea compromite hemostaza atunci când era combinată cu alți inhibitori ai agregării plachetelor, cum ar fi dozele mari de aspirină.
Folosind un model de șoarece umanizat și plachete umane, echipa de Biomedicină Experimentală I a descoperit că anumite anticorpi cu afinitate scăzută – în acest caz, anticorpii JAQ1 – reduc numărul receptorilor GPVI de pe plachete cu aproximativ 50%. Spre surprinderea cercetătorilor, epuizarea receptorului s-a oprit constant la jumătate. Astfel, mai degrabă decât să genereze plachete deficitare în GPVI, JAQ1 a apărut că a creat constant un nou stat al plachetelor, un fenotip stabil „GPVI-scăzut” (GPVILO).
GPVILO este un nou fenotip distinct al plachetelor.
„Cea mai surprinzătoare descoperire a fost că pierderea parțială a receptorului nu este pur și simplu o stare intermediară între plachetele normale și deficiența de GPVI. În schimb, aceasta a dus la un fenotip distinct al plachetelor care a menținut funcția hemostatică, păstrând în același timp o eficiență antitrombotică puternică”, a declarat Dr. Stefano Navarro.
Remarcabil, în ciuda numărului mai mic de receptori, plachetele au fost în continuare capabile să adere la vasele de sânge lezate și să oprească sângerarea. Spre deosebire de epuizarea completă a GPVI, funcția hemostatică a rămas intactă chiar și în combinație cu aspirina în doze mari atunci când GPVI a fost redus parțial. În același timp, semnalele care contribuie la formarea și stabilizarea cheagurilor de sânge, precum și activitatea procoagulantă a plachetelor, au fost semnificativ reduse.
Controlul țintit al densității receptorului ar putea deveni un principiu terapeutic.
Studiul deschide astfel o nouă abordare pentru dezvoltarea unor medicamente mai sigure pentru prevenirea trombozei. În loc să dezactiveze complet GPVI, controlul țintit al densității receptorului ar putea deveni un principiu terapeutic în viitor, prin suprimarea selectivă a căilor de semnalizare patologice. În modelele experimentale, plachetele GPVILO au oferit o protecție fiabilă împotriva trombozei arteriale și a leziunilor inflamatorii pulmonare.
„Datele noastre sugerează că funcția biologică a GPVI depinde nu doar de activitatea sa, ci și de abundanța sa pe suprafața plachetelor. Acest lucru deschide un nou concept farmacologic în care densitatea receptorului devine un țel terapeutic”, explică Bernhard Nieswandt. „Terapia anti-GPVI pe termen lung ar putea depăși prevenirea bolilor trombotice și ar putea contribui, de asemenea, la tratarea stărilor inflamatorii, cum ar fi accidentul vascular cerebral ischemic, leziunea pulmonară acută și, posibil, metastazele cancerului.”
