S-a descoperit un nou mecanism al rezistenței la chimioterapie în cancerul ovarian
Cercetătorii de la The Wistar Institute au identificat un nou mecanism care contribuie la rezistența la chimioterapie, făcând cancerul ovarian extrem de letal.
Un nou studiu, finanțat de fundații de top pentru cercetarea cancerului și publicat în The Journal for ImmunoTherapy of Cancer, arată că chimioterapia declanșează o cascadă inflamatorie care atrage celule imune în microambientul tumorii, protejând astfel cancerul de chimioterapia ulterioară. Această descoperire ar putea îmbunătăți rezultatele pentru pacienți, deoarece căile moleculare identificate pot fi blocate cu medicamente deja utilizate clinic pentru alte afecțiuni.
Rezistența la chimioterapie a fost, în mod tradițional, considerată o problemă a celulelor canceroase. Descoperirile noastre sugerează că este, de asemenea, o problemă de imunologie. Tratamentul destinat eliminării tumorii poate declanșa răspunsuri inflamatorii care ajută tumorile să supraviețuiască. Veștile bune sunt că există deja medicamente aprobate care ar putea viza această cale și restabili sensibilitatea la chimioterapie.
Carcinomul seros de grad înalt este cel mai comun și mortal subtip de cancer ovarian. Mulți pacienți răspund inițial la tratamentul de primă linie, chimioterapia, dar majoritatea dezvoltă o boală recurentă care rezistă chimioterapiei ulterioare. Deși modificările genomice, epigenomice și transcripționale intrinseci tumorii contribuie la rezistența la chimioterapie, cercetările anterioare au arătat o divergență genomică limitată între tumorile primare și cele recurente, sugerând că rezistența este dobândită și prin mecanisme microambientale.
În acest studiu, care a beneficiat parțial de finanțare din partea Concern Foundation, V Foundation for Cancer Research și Ovarian Cancer Research Alliance, cercetătorii au colaborat cu patologii ginecologi de la Kyoto University Graduate School of Medicine pentru a investiga rezistența recurentă la chimioterapie observată la pacienții cu cancer ovarian. Folosind seturi de date publice, cercetătorii au comparat probele tumorale ale pacienților înainte și după chimioterapie.
Ei au descoperit că interleukina-1 beta (IL-1β), o proteină eliberată de organism pentru a semnala sistemul imunitar să „trimite ajutoare” și să promoveze inflamația, era semnificativ crescută după chimioterapie, în special la pacienții ale căror tumori nu au răspuns bine la tratament.
Pentru a testa semnificația IL-1β, cercetătorii au utilizat modele murine inginerizate genetic, incapabile să producă sau să răspundă la IL-1β. Când au fost tratate cu chimioterapie, tumorile acestor modele s-au micșorat, în timp ce modelele cu sisteme imune normale au rămas rezistente la tratament.
Urmărind această cale, echipa a postulat că atunci când IL-1β se leagă de celulele structurale din tumoră, declanșează eliberarea unui semnal chimic care atrage un tip de leucocite numit neutrofile. Odată recrutate, neutrofilele protejează tumorile prin epuizarea celulelor T care luptă împotriva cancerului și printr-un proces numit NEToză, în care neutrofilele se rup și eliberează structuri asemănătoare rețelelor numite capcane extracelulare ale neutrofilelor (NETs). În laborator, echipa a descoperit că NET-urile reduc eficacitatea medicamentelor de chimioterapie asupra celulelor canceroase și că blocarea formării NET-urilor restabilește eficacitatea medicamentelor.
În probele tumorale de la pacienți cu cancer ovarian, cercetătorii au observat că atât infiltrarea neutrofilelor, cât și formarea NET-urilor au crescut după chimioterapie, oglindind ceea ce au observat în modelele preclinice.
Pe baza acestor descoperiri preclinice, echipa continuă să exploreze posibilitatea ca întreruperea acestei căi să fie transformată într-o strategie clinică pentru a contracara rezistența la chimioterapie.
„Există deja terapii IL-1β disponibile, iar unele sunt deja aprobate clinic pentru alte afecțiuni. Așadar, există potențialul de a le valorifica în acest nou context”, a declarat un coautor al studiului.
Cercetătorii văd, de asemenea, o posibilă oportunitate pentru abordări combinate care implică inhibitori ai punctelor de control imunitar, care reînvie celulele T. Dacă supresia celulelor T de către neutrofile se dovedește a fi un contributor major la rezistența la chimioterapie, asocierea inhibitorilor punctelor de control cu terapia țintită pe IL-1β ar putea oferi o altă cale de restabilire a eficacității chimioterapiei.
Mai multe întrebări rămân deschise. Echipa nu știe încă ce anume declanșează creșterea producției de IL-1β în răspuns la chimioterapie, nici exact cum NET-urile afectează sensibilitatea la medicamente la nivel molecular. Un cercetător implicat în continuarea acestui studiu investighează ambele aspecte, precum și dacă celulele T devin cu adevărat epuizate în acest context și dacă inhibitorii punctelor de control ar putea inversa această stare.
„Este important să recunoaștem că acesta este un microambient tumoral complex, iar această cale probabil nu este singura explicație pentru care pacienții experimentează rezistență la chimioterapie”, a adăugat cercetătorul. „Dar dacă poți reduce semnificativ rezistența, acesta este un aspect important. La final, este vorba despre cum pacienții care au trecut deja printr-un tratament ar putea beneficia din nou, dacă cancerul lor recidivează, dar cu rezultate chiar mai bune.”
