Trăsăturile psihologice pot explica diferențele biologice în Alzheimer între pacienți
Un studiu postmortem multi-omics sugerează că trăsăturile psihologice de lungă durată, cum ar fi nevrotismul, singurătatea și scopul în viață, pot urmări rute moleculare distincte în demența Alzheimer, oferind indicii despre heterogenitatea bolii, pe care patologia standard nu o explică.
O echipă de cercetători a analizat, într-un recent studiu publicat în revista Translational Psychiatry, dacă trăsăturile psihologice de lungă durată sunt asociate cu subtipuri moleculare multi-omics specifice ale demenței Alzheimer.
Faptele arată că factorii psihologici precum nevrotismul, singurătatea și lipsa unui scop în viață sunt puternic corelați cu un risc crescut de declin cognitiv și demență. Cercetările anterioare sugerează că variabilele psihologice pot influența cogniția și riscul de demență, însă mecanismele biologice care leagă aceste trăsături de boala Alzheimer (AD) rămân puțin înțelese.
Studiile tradiționale s-au concentrat pe neuropatologie, imagistica cerebrală sau markeri biologici unici, generând rezultate mixte. Tehnologiile noi multi-omics permit cercetătorilor să examineze simultan, la o rezoluție înaltă, multiple schimbări genetice, epigenetice, transcriptomice, proteomice și metabolomice la un individ.
Studiul de față a investigat dacă trăsăturile psihologice sunt asociate cu aceste schimbări moleculare complexe în demența Alzheimer.
Analiza a inclus 822 de adulți în vârstă decedați din Religious Orders Study (ROS) și Rush Memory and Aging Project (MAP). Participanții erau liberi de demență cunoscută la înscriere și au trecut prin evaluări clinice regulate pe parcursul vieții. După deces, au fost colectate și analizate țesuturi cerebrale din cortexul prefrontal dorsolateral folosind platforme multi-omics, inclusiv metilarea ADN-ului, secvențierea ARN-ului, profilarea expresiei proteinelor și evaluările metabolomice.
Cercetătorii au folosit un cadru de învățare automată dezvoltat anterior, denumit Multimodal Contrastive Trajectories Inference, pentru a genera un pseudotimp molecular care reprezenta progresia de la absența impairamentului cognitiv la demența AD. Acest cadru a identificat, de asemenea, trei subtipuri moleculare distincte ale demenței Alzheimer. Generalizabilitatea modelului de pseudotimp a fost examinată în seturi de date independente, iar generalizabilitatea subtipului a fost evaluată doar într-un eșantion suplimentar ROSMAP, având în vedere că eșantionul Mount Sinai era prea mic pentru o proiecție fiabilă a subtipului.
Această cercetare a inclus evaluarea neuropatologică a patologiei AD, angiopatia amiloid cerebral, corpii Lewy, patologia proteinelor de legare a ADN-ului activat (TDP-43), scleroza hippocampală, infarcțiile, ateroscleroza și arterioloscleroza. Într-un subset de 278 de participanți, a fost efectuată o imagistică prin rezonanță magnetică (IRM) postmortem pentru a obține imagini ale creierului. De asemenea, au fost calculate 802 scoruri de risc poligenic ce acoperă 244 de fenotipuri și boli.
Trăsăturile psihologice evaluate la începutul studiului au inclus nevrotismul, simptomele depresive, singurătatea și scopul în viață. Singurătatea și scopul în viață au fost disponibile doar pentru participanții din MAP, reducând dimensiunea eșantionului pentru aceste analize.
Analiza statistică a examinat asocierile dintre aceste trăsături psihologice, pseudotimpul molecular, atribuirea subtipului, neuropatologia, morfologia cerebrală și riscul genetic, controlând pentru vârstă, sex, nivel de educație, timp până la deces și mulți alți factori.
Vârsta medie la începutul studiului în cohorta totală (N = 822) a fost puțin peste 80 de ani, iar vârsta medie la deces aproape 90 de ani. Peste 60% dintre participanți erau femei, majoritatea aveau o educație superioară și aproximativ un sfert purtau alela apolipoproteinei E epsilon 4, un factor de risc genetic stabilit pentru AD.
Pseudotimpul molecular s-a generalizat cu succes la seturi de date independente. În ambele eșantioane de validare, valorile mai mari ale pseudotimpului au fost semnificativ asociate cu un statut cognitiv mai slab și o demență mai severă, demonstrând că modelul de progresie moleculară a rămas robust în diverse populații. Proiecția subtipului în eșantionul suplimentar ROSMAP a arătat, de asemenea, o concordanță semnificativă, susținând, dar fără a dovedi complet, portabilitatea subtipurilor.
Cercetătorii au definit apoi caracteristicile biologice ale fiecărui subtip. Deși schimbările în metilarea ADN-ului și în exprimarea genelor au fost comune tuturor grupurilor, subtipurile individuale au prezentat semnături moleculare extrem de distincte. AD1, AD2 și AD3 au avut 236, 186 și, respectiv, 147 de caracteristici moleculare distincte.
Schimbările metabolomice au fost cele mai abundente în AD1, indicând o perturbare extinsă a metabolismului celular. Schimbările transcriptomice au fost îmbogățite în AD2, sugerând diferențe semnificative în exprimarea genelor. AD3 a arătat predominant schimbări epigenomice, indicând o implicare mai mare a proceselor de reglementare a genelor. Autorii au menționat că aceste etichete de subtip sunt provizorii și necesită validare suplimentară.
Markerii moleculare distintivi cei mai puternici au fost metabolitele, nu genele sau proteinele. Caracteristicile cheie au inclus fosfatidilcolina acil-alkil C38:4 în AD1, lisofosfatidilcolina acil C20:3 și fosfatidilcolina acil-acil C36:6 în AD2, și glutamat în AD3.
Au fost găsite similitudini între cele trei subtipuri moleculare multi-omics. Patologia AD a fost prezentă la mai mult de 70% dintre participanți în subtipurile AD, iar angiopatia amiloid cerebral a fost de asemenea comună, fără diferențe semnificative între subtipuri.
În plus, aproape 50% dintre participanți au demonstrat o condiție patologică neurodegenerativă non-Alzheimer. Frecvența infarcțiilor, arteriolosclerozei și aterosclerozei nu a fost semnificativ diferită între subtipuri.
IRM postmortem a arătat o atrofie cerebrală mai mare în toate subtipurile AD comparativ cu participanții care nu aveau impairament cognitiv. AD1 a prezentat cea mai extinsă atrofie corticală, implicând regiunile temporale, frontale și parietale.
AD2 a arătat în principal implicarea lobului temporal extinzându-se spre polul temporal. AD3 a prezentat cea mai puțin severă atrofie, limitată în mare parte la lobul temporal și cortexul insular. Cu toate acestea, diferențele între subtipuri nu au atins semnificația statistică.
Analizele genetice au arătat că scorurile de risc poligenic au fost semnificativ asociate cu pseudotimpul molecular, sugerând o legătură între predispoziția genetică și progresia bolii. Totuși, nu a existat o diferență semn
