Proteina ORF8 a SARS-CoV-2 determină infecții la macrofage și inflamație pulmonară
În rândul pacienților grav afectați de COVID-19, virusul SARS-CoV-2 nu provoacă doar daune severe prin infectarea directă a celulelor căilor respiratorii. Virusul poate declanșa, de asemenea, o hiperinflamație – un ciclu în care celulele imune devin infectate, încetează să lupte împotriva virusului și, în schimb, generează niveluri ridicate de inflamație în plămâni.
Recent, cercetătorii de la Gladstone Institutes și UC San Francisco (UCSF) au descoperit modul în care o proteină SARS-CoV-2 numită ORF8 reușește să preia controlul asupra macrofagelor din sistemul imunitar, provocând acest ciclu periculos. Studiul, publicat în Science Advances, arată că blocarea ORF8 reduce inflamația și daunele pulmonare la șoarecii infectați cu SARS-CoV-2.
„Rezultatele noastre relevă faptul că ORF8 este un lider-cheie în modul în care SARS-CoV-2 se răspândește și cauzează inflamație severă a plămânilor. Prin arătând cum această proteină își păcălește celulele noastre imune, am descoperit o cale promițătoare pentru dezvoltarea de tratamente care să protejeze plămânii”, afirmă cercetătorii.
La apogeul pandemiei COVID-19 în 2020, cercetătorii de la Gladstone și UCSF s-au unit pentru a cartografia interacțiunile dintre proteinele SARS-CoV-2 și proteinele umane. Scopul lor a fost de a identifica vulnerabilitățile virusului care ar putea fi exploatate prin intermediul medicamentelor.
Printre numeroasele descoperiri, studiul a evidențiat proteina mică ORF8, produsă de SARS-CoV-2, ca având legătura cu un receptor uman imunitar numit IL-17RA. Cercetările ulterioare au adus dovezi contradictorii cu privire la rolul acestei proteine în boală: în celulele pulmonare izolate, ORF8 părea să încetinească replicarea virală, dar variantele SARS-CoV-2 care nu aveau proteina ORF8 tindeau să provoace boli mai ușoare.
Noul studiu s-a concentrat asupra efectului ORF8 asupra macrofagelor, celule imune cunoscute pentru rolul lor activ în răspunsul organismului la COVID-19. Echipa a descoperit că, atunci când macrofagele sunt expuse la ORF8, acestea încep să producă mai multe copii ale ACE2, receptorul utilizat de SARS-CoV-2 pentru a pătrunde în celule. Cu mai mult ACE2 pe suprafața lor, aceste macrofage devin mai ușor de infectat de virus. ORF8, se dovedește, acționează ca o cheie pentru a infecta macrofagele, nu celulele pulmonare.
Experimentele suplimentare au arătat că macrofagele expuse la ORF8 și infectate cu SARS-CoV-2 aveau șanse mai mari să-și piardă capacitatea de a lupta împotriva virusului și, în cele din urmă, să moară, eliberând molecule semnalizatoare inflamatorii în acest proces. Această moleculă semnalizatoare, la rândul ei, provoca inflamație extinsă și făcea celulele pulmonare mai susceptibile la infecție.
„Am fost surprinși să vedem cât de eficient ORF8 își întoarce propria apărare imunitară împotriva noastră”, spune cercetătorul. „ORF8 preia controlul asupra macrofagelor pentru a îmbunătăți infectarea țesutului din jur.”
Atunci când cercetătorii au adăugat macrofage la celulele pulmonare, au observat că virusul purtând ORF8 s-a replicat mult mai eficient decât virusul fără acesta. De asemenea, șoarecii infectați cu virusul ORF8 au prezentat daune și cicatrici pulmonare mai mari decât cei infectați cu virusul care nu conținea proteina.
Un aspect provocator pentru clinicieni în tratarea COVID-19 sever este echilibrul delicat între calmarea sistemului imunitar – pentru a preveni hiperinflamația – și păstrarea capacității sistemului imunitar de a lupta împotriva virusului. Aceștia apelează adesea la steroizi, care pot reduce inflamația, dar împiedică organismul să elimine SARS-CoV-2.
Descoperirile recente indică spre o modalitate mai țintită de a trata hiperinflamația. Blocarea interacțiunii dintre ORF8 și IL-17RA oprește ciclul infecției macrofagelor, morții și inflamației care stă la baza acestei probleme.
În acest sens, echipa a testat brodalumab, un anticorp care blochează IL-17RA și care este deja aprobat de FDA pentru tratarea afecțiunii cutanate psoriazis. La șoarecii infectați cu virusul purtând ORF8, un anticorp anti-IL17RA similar a redus inflamația, nivelurile de virus și cicatricile pulmonare. Sunt necesare mai multe studii pentru a determina dacă acest lucru ar putea fi benefic pentru oamenii cu COVID-19 sever.
„Acest studiu răspunde unei întrebări fundamentale despre modul în care SARS-CoV-2 declanșează o inflamație pulmonară atât de copleșitoare”, afirmă cercetătorul. „Prin arătarea că această singură proteină virală este principalul pod între creșterea virală și deteriorarea țesuturilor, am găsit o țintă clară pentru noi tratamente. Blocarea acestei căi ar putea oferi o modalitate puternică de a calma inflamația pulmonară și de a proteja pacienții împotriva unor tulpini virale viitoare.”
